Will Bailis Facultatea Membru Institutul pentru Diabet, Obezitate și Metabolism Penn Diabetes Research
Toate procesele biologice funcționează sub constrângeri biochimice. Laboratorul Bailis își propune să înțeleagă modul în care metabolismul controlează starea celulelor imune prin stabilirea potențialului biochimic al celulelor și țesuturilor. Ne-am propus să realizăm acest lucru folosind un sistem de screening CRISPR/Cas9 compatibil cu editarea genelor în aproape fiecare populație de celule imune primare. Această tehnologie ne permite să realizăm ecrane genetice inverse cu randament ridicat, atât in vitro, cât și modele de transfer adoptiv in vivo, și să interogăm metabolismul la nivel de rețea pentru a descoperi procesele biochimice pe care le reglează. Activitatea noastră se concentrează în prezent pe două domenii principale:
1) Cum reglează compartimentarea spațială a metabolismului starea celulelor imune? Eucariotele multicelulare compartimentează informațiile metabolice la mai multe niveluri. În interiorul celulelor, reacțiile biochimice sunt separate de organitele în care apar; în țesuturi, metaboliții pot fi împărțiți între celulele care le compun; în interiorul unui animal; diferite sisteme de organe generează și consumă produse metabolice distincte care sunt împărțite în întreaga lor gazdă. Ne propunem să elucidăm modul în care această partiționare biochimică este utilizată de sistemul imunitar pentru a regla procesele precum reprogramarea celulară în timpul activării celulelor imune și modul în care aceste celule simt și răspund la modificări ale homeostaziei la nivelul țesuturilor.
2) Cum controlează starea biochimică potențialul de semnalizare a celulelor imune? În contextul activării celulelor imune, metabolismul celular este adesea înțeles ca fiind unul dintre multele procese biologice reglementate în aval de transducția clasică a semnalului. Din această perspectivă de sus în jos, metabolismul este un participant pasiv în reprogramarea celulară, acționat de căile de semnalizare. Există acum un corp larg de literatură care ilustrează faptul că metabolismul poate acționa, de asemenea, într-un mod ascendent pentru a regla atât efectele de semnalizare, cât și modificările epigenetice asupra histonelor care controlează expresia genelor. În acest mod, potențialul biochimic al unei celule are capacitatea de a regla atât calitatea și cantitatea de semnalizare care are loc, cât și modul în care acel semnal este primit la genele țintă din nucleu. Cercetăm în mod activ modul în care metabolismul influențează modificările post-translaționale - dintre care majoritatea sunt derivate din metaboliți și/sau generate de enzime care folosesc metaboliți ca cofactori - pe proteinele de semnalizare (cum ar fi receptorii și factorii de transcripție) și histonele.