Variantele obișnuite ale IL6, LEPR și PBEF1 sunt asociate cu obezitatea la diabetul indian la copii

Abstract

Manifestarea tulburărilor metabolice cronice, inclusiv diabetul de tip 2, bolile cardiovasculare și sindromul metabolic, începe la începutul vieții, marcată de o creștere rapidă a IMC în timpul copilăriei (1). Prevalența crescândă a obezității la copiii indieni (2) este indicativă a unei crize iminente de tulburări metabolice care a atins deja proporții epidemice în India. În acest scenariu, este urgent să se identifice factorii de bază implicați în predispoziția obezității infantile și care leagă obezitatea infantilă de tulburările cronice ale adulților.

obișnuite

Obezitatea infantilă este o stare de inflamație, evidentă din secrețiile nereglementate de adipokine și molecule inflamatorii în starea obeză (3). În plus față de proprietățile inflamatorii, aceste adipokine și molecule inflamatorii joacă, de asemenea, un rol important în homeostazia energetică, procesele metabolice și reglarea grăsimii corporale (3). Deși perturbările din secreția adipokinelor și moleculelor inflamatorii în obezitatea infantilă sunt bine documentate, studiile care investighează contribuția variantelor în genele care le codifică la susceptibilitatea obezității infantile sunt puține. Aici, am examinat 125 de variante comune din 21 de gene care codifică adipokine și markeri inflamatori pentru asocierea cu excesul de greutate/obezitate, markeri de adipozitate și inflamație la copiii indieni urbani.

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII

Studiul a implicat participarea a 3.168 copii (cu vârste cuprinse între 11 și 17 ani), inclusiv 2.261 copii cu greutate normală (grup NW) și 907 copii supraponderali/obezi (grup OW/OB), recrutați din sondaje de sănătate școlară din patru zone diferite din Delhi, așa cum a fost descris anterior (4). Subiecții au fost clasificați ca greutate normală și supraponderali/obezi în funcție de limitele specifice vârstei și sexului furnizate de Cole și colab. (5), care oferă limite IMC pentru excesul de greutate și obezitate în funcție de sex pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani, corespunzătoare punctelor limită de 25 și 30 kg/m 2 pentru adulți. S-a obținut permisiunea prealabilă din partea autorităților școlare, consimțământul informat al părinților/tutorilor și acordul verbal din partea participanților. Protocolul de studiu a fost aprobat de comitetele de etică ale institutelor participante, iar studiul a fost realizat în conformitate cu principiile Declarației de la Helsinki.

Măsurătorile antropometrice, inclusiv înălțimea, greutatea, circumferința taliei (WC) și circumferința șoldului (HC) au fost luate folosind metode standard. S-au calculat IMC și raportul talie-șold (WHR). Probele de sânge au fost extrase de la subiecți după post peste noapte. Nivelurile plasmatice de glucoză și proteine ​​C-reactive cu sensibilitate ridicată au fost măsurate folosind Cobas Integra 400 Plus (Roche Diagnostic, Mannheim, Germania). Nivelurile de insulină și peptidă C au fost estimate utilizând Elecsys 2010 (Roche Diagnostics). Nivelurile plasmatice de leptină, rezistină și adiponectină au fost măsurate folosind truse comerciale de testare imunosorbente legate de enzime (R&D Systems, Minneapolis, MN). Caracteristicile antropometrice și clinice ale subiecților sunt furnizate în Tabelul 1.

Caracteristicile antropometrice și clinice ale subiecților studiați

Genotipare.

În etapa 1, am genotipat 1.325 de copii (862 copii NW și 463 copii OW/OB) pentru 125 polimorfisme cu nucleotide unice (SNP) din 21 de gene, codificând adipocitokine și markeri inflamatori (Tabelul suplimentar 1), utilizând testul Illumina GoldenGate (Illumina, San Diego )., CA). SNP-urile au fost selectate pe baza localizării lor în regiuni importante ale funcționalității genelor, rapoartele anterioare de asociere cu tulburări metabolice, frecvența alelei minore> 0,05 și etichetarea SNP-urilor. Datele de genotipare au fost supuse unui control extins al calității care a inclus scorul de încredere a genotipului> 0,25, rata apelurilor SNP> 0,9, scorul GenTrans> 0,6, scorul de separare cluster> 0,4, echilibrul Hardy-Weinberg (P> 0,01 în NW, OW/OB și toate subiecți] și frecvența alelei minore> 0,05 Controlul calității a trecut SNP-urile (n = 83), a avut o rată de apel> 98% și o rată de concordanță de 99,97% pe baza a 5% eșantioane duplicate. Frecvențele genotipului pentru toate SNP-urile sunt furnizate în Tabelul suplimentar 1.

În etapa 2, genotiparea pentru replicarea a patru loci (rs2069845 [IL6], rs1137100 [LEPR], rs3801266 [PBEF1] și rs7514452 [IL6R]) a fost efectuată la 1.843 copii (1.399 copii NW și 444 copii OW/OB) utilizând iPLEX (Sequenom, San Deigo, CA). Rata medie de succes a genotipării a fost de 93,5%, cu o consistență> 99,7% în genotipare pe baza a 5% din duplicatele.

Analize statistice.

Efectul cumulativ al SNP-urilor asociate a fost determinat prin analiza dozei de alele prin calcularea scorurilor de risc eficiente (ERS), așa cum s-a furnizat anterior (6). Subiecții au fost clasificați în diferite grupuri după ERS (5-6), iar raporturile de șanse (OR) au fost calculate considerând un ERS de -4). Variantele IL6 (rs2069845 [P = 8.7 × 10 −4] și rs2069849 [P = 1.6 × 10 −3]) și variantele LEPR nonsonime (rs1137100 [K109R] [P = 1.4 × 10 −3], rs1137101 [Q223R] (P = 2,5 × 10 −3] și rs8179183 [K656N] [P = 2,6 × 10 −3]) au fost asociate cu riscul de supraponderalitate/obezitate. Dintre variantele IL6R, s-a găsit că rs7514452 și rs10752641 sunt asociate (P = 2,3 × 10 −3 și, respectiv, 0,03). Analiza asocierii prin considerarea IMC ca o trăsătură continuă a oferit rezultate similare (Tabelul suplimentar 1).