Un studiu de fază III randomizat, dublu-orb, în ​​grup paralel, comparând SB4 cu referința etanercept

Obiective Pentru a compara eficacitatea și siguranța SB4 (un etanercept biosimilar) cu produsul de referință etanercept (ETN) la pacienții cu artrită reumatoidă (RA) moderată până la severă în ciuda terapiei cu metotrexat (MTX).

fază

Metode Acesta este un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, paralel, multicentric, cu un obiectiv primar de 24 de săptămâni. Pacienții cu RA moderată până la severă în ciuda tratamentului cu MTX au fost randomizați pentru a primi o doză săptămânală de 50 mg de SB4 subcutanat sau ETN. Obiectivul principal a fost răspunsul Colegiului American de Reumatologie 20% (ACR20) în săptămâna 24. Au fost măsurate și alte obiective de eficacitate, precum și siguranța, imunogenitatea și parametrii farmacocinetici.

Rezultate 596 de pacienți au fost randomizați fie la SB4 (N = 299), fie la ETN (N = 297). Rata de răspuns ACR20 în săptămâna 24 în setul per protocol a fost de 78,1% pentru SB4 și 80,3% pentru ETN. IC 95% al ​​diferenței de tratament ajustate a fost de -9,41% până la 4,98%, care este complet conținut în marja de echivalență predefinită de -15% până la 15%, indicând echivalența terapeutică între SB4 și ETN. Alte criterii finale de eficacitate și criterii farmacocinetice au fost comparabile. Incidența evenimentelor adverse apărute în tratament a fost comparabilă (55,2% față de 58,2%), iar incidența dezvoltării anticorpilor antidrog până la săptămâna 24 a fost mai mică în SB4 comparativ cu ETN (0,7% față de 13,1%).

Concluzii SB4 s-a dovedit a fi echivalent cu ETN din punct de vedere al eficacității în săptămâna 24. SB4 a fost bine tolerat cu un profil de imunogenitate mai scăzut. Profilul de siguranță al SB4 a fost comparabil cu cel al ETN.

Numere de înregistrare de încercare NCT01895309, EudraCT 2012-005026-30.

  • Anti-TNF
  • Artrita reumatoida
  • DMARD (biologice)

Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu licența Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), care permite altora să distribuie, să remixeze, să adapteze, să construiască pe această lucrare necomercial și să licențieze lucrările derivate pe diferite condiții, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător și utilizarea să nu fie comercială. A se vedea: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Statistici de pe Altmetric.com

Introducere

Etanercept este o proteină de fuziune p75Fc a receptorului factorului de necroză tumorală umană recombinantă (TNF). Etanercept este bine stabilit și este utilizat pe scară largă în practica clinică de aproximativ 15 ani, cu un profil farmacologic, eficacitate și siguranță bine caracterizat.1-5 Licențiat inițial pentru utilizarea în artrita reumatoidă (RA) moderată până la severă, indicațiile terapeutice au au fost extinse treptat și cuprind tratamentul pacienților cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară, artrită psoriazică, spondilită anchilozantă, psoriazis și, de asemenea, psoriazis pediatric. Recent, etanercept a fost aprobat și pentru utilizarea în spondiloartrita axială non-radiografică de către Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) .6

Un biosimilar este un medicament biologic care conține o versiune a substanței active a unui medicament biologic original deja autorizat (medicament de referință). Un biosimilar demonstrează similaritatea cu medicamentul de referință în ceea ce privește caracteristicile de calitate, activitatea biologică, siguranța și eficacitatea pe baza unui exercițiu de comparabilitate cuprinzător.7-9

SB4 a fost dezvoltat ca un biosimilar produsului de referință etanercept (ETN). SB4 este produs prin tehnologia ADN-ului recombinant în sistemul de expresie a celulelor de mamifer ovar de hamster chinezesc. Activități structurale, fizico-chimice și biologice similare ale SB4 și ETN au fost arătate folosind metode analitice de ultimă generație, inclusiv cartografierea peptidelor, testul de legare TNF-α și testul bazat pe celule de neutralizare TNF-α. Echivalența farmacocineticii (PK) între SB4 și ETN a fost demonstrată într-un studiu de fază I efectuat la subiecți bărbați sănătoși.10 Obiectivul acestui studiu a fost să compare eficacitatea, siguranța, PK și imunogenitatea SB4 și ETN la pacienții cu RA.

Metode

Pacienți

Pacienții cu vârste cuprinse între 18 și 75 de ani cărora li s-a diagnosticat RA conform criteriilor revizuite din 1987 ale Colegiului American de Reumatologie (ACR) pentru ≥ 6 luni și ≤ 15 ani înainte de screening au fost eligibili pentru studiu. Pacienții trebuiau să aibă o boală activă definită ca ≥6 articulații umflate și ≥6 fragede și fie rata de sedimentare a eritrocitelor (VSH) ≥28 mm/h, fie proteina C reactivă serică (CRP) ≥1,0 ​​mg/dL în ciuda tratamentului cu metotrexat (MTX) pentru ≥ 6 luni (doză stabilă de 10-25 mg/săptămână timp de ≥ 4 săptămâni înainte de screening). Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene și glucocorticoizii orali (echivalenți cu ≤10 mg prednisolon) au fost permise dacă au primit o doză stabilă ≥ 4 săptămâni înainte de randomizare.

Criteriile majore de excludere au constat în tratamentul anterior cu orice agent biologic, antecedente de boli limfoproliferative, insuficiență cardiacă congestivă (New York Heart Association Clasa III/IV) sau tulburări demielinizante, diagnosticul de tuberculoză activă (TB) și sarcina sau alăptarea la screening.

Criteriile suplimentare de eligibilitate sunt enumerate în anexa 1 suplimentară online.

Design de studiu

Acest studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, în ​​paralel, a fost realizat la 73 de centre din 10 țări din Europa, America Latină și Asia. Pacienții au fost randomizați într-un raport 1: 1 pentru a primi 50 mg de SB4 sau ETN (vezi apendicele suplimentar 2 online). Pacienții s-au auto-administrat SB4 sau ETN o dată pe săptămână timp de până la 52 de săptămâni prin injecție subcutanată. Toți pacienții au trebuit să ia MTX (10-25 mg/săptămână) și acid folic (5-10 mg/săptămână) în timpul studiului. Acest studiu este în curs de desfășurare, iar acest raport reprezintă date privind eficacitatea până la 24 de săptămâni de tratament și date de siguranță până la punctul limită de raportare intermediară de 24 de săptămâni (21 iulie 2014).

Obiective de studiu

Obiectivul principal a fost rata de răspuns ACR20 în săptămâna 24. Alte obiective de eficacitate au fost răspunsurile ACR50 și ACR70, indicele numeric al răspunsului ACR (ACR-N), modificarea scorului activității bolii în 28 articulații (DAS28) pe baza ESR, zona de sub curba (ASC) a ACR-N, ASC a schimbării în DAS28 și răspunsul Ligii Europene împotriva Reumatismului (EULAR). Obiectivele de siguranță au inclus incidența evenimentelor adverse (AE) și a evenimentelor adverse grave (SAE).

Analizele PK au fost efectuate la populația PK, care a inclus un subgrup de pacienți din site-urile de studiu predesemnate. Punctele finale cheie ale PK au inclus concentrația serică a minimei (Ctrough) și suprafeței sub curba concentrație - timp în timpul intervalului de dozare (AUCτ) la starea de echilibru. Concentrațiile serice au fost determinate utilizând un ELISA validat, iar parametrii PK au fost calculați prin analize necompartimentale (WinNonlin V.5.2 sau mai mare, Pharsight, Mountain View, California, SUA).

Imunogenitatea a fost măsurată la toți pacienții. Obiectivele imunogenității au fost incidența anticorpilor antidrog (ADA) și a anticorpilor neutralizanți (NAbs). O abordare cu un singur test cu etichetă SB4 a fost utilizată pentru a evalua imunogenitatea. ADA-urile au fost măsurate utilizând teste validate de electrochiluminiscență, iar NAb-urile au fost măsurate folosind un test competitiv de legare a ligandului.

Detalii despre măsurarea serului și testul de detectare ADA pot fi găsite în apendicele suplimentar 3 online.

Analize statistice

Mărimea eșantionului a fost determinată folosind datele istorice pentru testul de echivalență. Rata de răspuns așteptată ACR20 în săptămâna 24, atât pentru SB4, cât și pentru ETN, era de așteptat să fie de 60% față de studiile anterioare pivot ETN.11-13 Pe baza ratei de răspuns așteptate, marja de echivalență de -15% până la 15% în săptămâna 24 pentru Rata de răspuns ACR20 a fost calculată în conformitate cu Ghidul SUA pentru administrarea alimentelor și medicamentelor pentru studii clinice de non-inferioritate în industrie și Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman Ghid privind alegerea marjei de non-inferioritate și a fost, de asemenea, convenit cu agențiile de reglementare. 14, 15