Text integral fără molecule sunt liganzii 5-HT6R de hidantoină-1,3,5-triazină o speranță pentru a găsi noi

Structuri predominante care conțin sulfonă și indol ale receptorilor serotoninergici 5-HT6 (5-HT6R) liganzi găsiți anterior: singura structură non-sulfonilică și non-indolică din studiile clinice (1) [4]; cei mai activi agenți 5-HT6R care reprezintă familiile chimice găsite recent în screening-urile primare, adică 1 H-pirolo [3,2-c] chinolone (2) [11], N 1-azinilsulfonil-1 H-indoli (3 )) [12], spiro [pirolidin-3,3'-oxindoli] (4) [13] și pirano triciclic [2,3,4-cd] indoli [5] [14]; compușii cei mai avansați din studiile clinice privind boala Alzheimer (AD), adică Idalopirdina (6), Intepirdina (7) și SUVN-502 (8) [15].

molecule

S-au găsit structuri generale a două serii de 1,3,5-triazin hidantoină 5-HT6R agenți, grupa A și grupa B, cu „hituri” respective DJ-18 și 3 - ((4-amino-6- (4-metilpiperazină -1-il) -1,3,5-triazin-2-il) metil) -5-metil-5- (naftalen-2-il) imidazolidin-2,4-dionă (KMP-10).

Mod de andocare la 5-HT6R de Idalopirdină (A), SUVN-502 (B) și KMP-10 (C).

Efectul verapamilului (VL) și al liganzilor 5-HT6R asupra activității bazale a glicoproteinei P (Pgp) (bazale). Semnificație statistică (software ** p TM 6 care utilizează un ANOVA unidirecțional și compararea multiplă a lui Bonferroni post-hoctest. Compușii au fost examinați în trei exemplare.

Predicția in silico a siturilor de metabolism de către MetaSite 6.01 pentru KMP-10 și DJ-18. Cercul albastru marcat pe structurile funcționale ale grupului indică cea mai mare probabilitate de biotransformare. Culoarea roșie decolorată arată scăderea probabilității metabolismului.

Spectrele UPLC ale amestecurilor de reacție după incubarea 120 min a DJ-18 (a) și KMP-10 (b) cu microsomi hepatici umani (HLMs).

Efectul inhibitorului de referință (ketoconazol), KMP-10 și DJ-18 asupra activității CYP3A4 (a). Efectul chinidinei inhibitorului de referință, KMP-10 și DJ-18 asupra activității CYP2D6 (b). Compușii au fost examinați în trei exemplare.

Numărul de revertanți ai tulpinei Salmonella typhimurium TA100 expuși la mutageni de referință nonil-4-hidroxichinolin-N-oxid (NQNO, 0,5 uM) și 5-HT6R liganzi în două concentrații de 1 și 10 uM. Linia punctată marchează linia de bază a controlului mediu dublat (MCB). Compușii au fost examinați în trei exemplare.

Efectul medicamentului citostatic de referință doxorubicină (DX, 1 μM), DJ-18 (a) și KMP-10 (b) asupra viabilității liniei celulare HepG2. DMSO 1% în mediul de creștere celular (vehicul) a fost utilizat ca control. Semnificație statistică (software *** p p TM 6 folosind un ANOVA unidirecțional și testul post-hoc de comparație multiplă a lui Bonferroni. Compușii au fost examinați în patru exemplare.