Țesutul gras și viața lungă
Abstract
Introducere
Mecanismele moleculare ale modului în care țesutul adipos ar putea fi legat de longevitate nu sunt complet înțelese. Scăderea stocării trigliceridelor în țesutul adipos și dimensiunea mică a celulelor grase sunt legate de durata de viață crescută și ar putea fi cauzată de restricția calorică. Restricția calorică produce o varietate de efecte biologice, inclusiv întârzierea creșterii și dezvoltării, precum și o scădere a fertilității [11]. Cu toate acestea, factorul primar al efectului de restricție calorică pe durata de viață pare a fi o reducere a țesutului adipos [5]. Acumularea țesutului adipos este asociată cu o scădere a sensibilității la insulină legată de vârstă, ceea ce duce ulterior la dezvoltarea obezității, diabetului, hipertensiunii și aterosclerozei. La om, aceste boli afectează puternic morbiditatea și mortalitatea, în special în rândul persoanelor în vârstă [12]. Restricția calorică și masa redusă a grăsimii corporale matură sexuală și fertilitate, care permite supraviețuirea pe termen lung prin economisirea energiei și inversează sensibilitatea redusă la insulină legată de vârstă [5, 13]. În plus, creșterea masei grase ar putea contribui la dezvoltarea rezistenței la insulină în procesul de îmbătrânire prin modificări ale producției de hormoni derivate din grăsime și creșterea eliberării de acizi grași liberi ca urmare a lipolizei în țesutul adipos.
Studiile din ultimii ani au relevat un rol central al căii insulină/IGF-1 în modularea masei grase și controlul îmbătrânirii și longevității în diverse organisme, de la nevertebrate la oameni. Semnalizarea insulinei și a IGF-1 joacă un rol important în controlul dezvoltării și metabolismului, inclusiv reglarea descendentă a enzimelor antioxidante și reducerea acumulării de grăsimi și glicogen. Prin urmare, activitatea scăzută a insulinei/căilor de semnalizare IGF-1 ar putea extinde longevitatea prin simularea restricției calorice.
Scăderea semnalizării insulinei/IGF-1 ca legătură potențială între slăbiciune și longevitate
Îmbătrânirea și longevitatea pot fi controlate de un sistem genetic-hormonal care ar fi putut proveni dintr-un strămoș comun timpuriu [14]. Una dintre cele mai bine conservate căi evolutive care a fost implicată în îmbătrânire este hormonul de creștere (GH)/IGF-1 și semnalizarea insulinei [3]. Speciile inferioare au fost sursa celor mai multe cunoștințe actuale despre rolul semnalizării insulinei/IGF-1 în modularea duratei de viață. Deși drojdiile nu au o cale de semnalizare a insulinei, ele par să aibă precursori ai unor astfel de căi care funcționează într-o cascadă de semnalizare a glucozei/nutrienților. Depistarea mutanților cu durată lungă de viață din drojdia S. cerevisiae a identificat că mutațiile genelor care codifică precursorii unor astfel de molecule de semnalizare pot extinde durata de viață a celulelor care nu se divid până la trei ori [15].
Semnalizare insulină/IGF-1 la modele de animale nevertebrate
În ultimii ani, mai multe studii au furnizat dovezi pentru implicarea căii de semnalizare insulină/IGF-1 în controlul și reglarea îmbătrânirii și longevității în diferite modele animale modificate genetic.
Caenorhabditis elegans
Un model genetic puternic în căutarea genelor care controlează durata de viață este viermele C. elegans din cauza dimensiunilor sale reduse, a duratei de viață relativ scurte, a ratei de reproducere rapidă și a geneticii bine caracterizate [4]. Calea de semnalizare a insulinei constă din molecule codificate de genele daf-2 (omologul receptorului insulinei/IGF-1) [19, 20], ins-7 (1 din cel puțin 37 de liganzi asemănători insulinei), vârsta-1 similară la subunitatea catalitică p110 de mamifere a PI 3-kinazei) [21], akt-2 (omologul lui Akt/PKB), daf-16 (omologul familiei furcii factorilor de transcripție) [22] și daf-18 (PTEN) omolog) [revizuit în 3, 4]. Mutațiile acestor gene au condus la o durată de viață extinsă cu 50% sau mai mult și, prin urmare, au relevat importanța transducției semnalului insulină/IGF-1 ca regulator central al longevității la C. elegans [19, 20].
Drosophila melanogaster
Progresul major al geneticii în cercetarea îmbătrânirii a fost realizat prin selectarea liniilor de lungă durată D. melanogaster. Liniile de muște ale fructelor, care au fost selectate pentru o longevitate extinsă, se caracterizează prin rezistență la căldură și desicare, stocare îmbunătățită a lipidelor și glicogenului, eficiență crescută în utilizarea nutrienților și o capacitate metabolică mai mare. Astfel, liniile Drosophila de lungă durată împărtășesc multe dintre caracteristicile fenotipice descrise în drojdie și C. elegans cu o durată de viață extinsă [3, 4]. Mutațiile genelor omoloage căii de semnalizare a insulinei mamifere/receptorului IGF-1 pot crește speranța de viață la D. melanogaster [23-25]. S-a demonstrat că mutația omologului „chico” al substratului receptorului de insulină poate prelungi durata de viață a muștelor fructelor [23]. Mai mult, o mutație a genei receptorului Drosophila insulin-like (InR), care este omologă pentru insulina mamiferelor și pentru receptorii IGF-1, extinde semnificativ longevitatea la muște [25]. Luate împreună, aceste descoperiri sugerează că în D. melanogaster modificarea cascadei de semnalizare asemănătoare insulinei joacă un rol semnificativ în controlul duratei de viață și a îmbătrânirii.
Mai mult, s-a arătat recent că activarea dFOXO în corpul adipos Drosophila, echivalentul cu mușchi al ficatului mamiferului și al țesutului adipos alb, a crescut durata de viață și a redus fecunditatea muștelor femele cu 20-50%. Nici un efect al supraexprimării dFOXO nu a fost raportat la muștele masculine [26]. Exprimarea dFOXO, omologul FOXO la mamifere, în timpul dezvoltării larvare timpurii determină inhibarea creșterii larvelor, modificări ale comportamentului de hrănire și poate duce la adulți care au dimensiuni reduse din cauza unei dimensiuni și a numărului celulelor scăzute. Aceste modificări mediate de dFOXO sunt similare cu efectele foametei la drojdie și viermi, sugerând un rol pentru dFOXO în răspunsul la modificările nutriționale. Luate împreună, aceste descoperiri sugerează că în D. melanogaster atât reducerea masei țesutului adipos, cât și modificarea cascadei de semnalizare asemănătoare insulinei joacă un rol semnificativ în controlul duratei de viață și a îmbătrânirii.