Studiu randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo al clenbuterolului în atrofia musculară denervată
1 Departamentul de chirurgie a mâinilor, spitalul Huashan al Universității Fudan, Shanghai 200040, China
2 Dezvoltare clinică, neurologie și durere, cercetare și dezvoltare, Allergan Inc., 2525 Dupont Dr., Irvine, CA 92612, SUA
Abstract
-s-a demonstrat că agoniștii adrenergici, cum ar fi clenbuterolul, promovează hipertrofia mușchilor scheletici sănătoși și ameliorează pierderea mușchilor în câteva condiții patologice atât la animale, cât și la oameni. Ne-am propus să investigăm eficacitatea clinică a clenbuterolului asupra atrofiei musculare induse de denervare. Metode. A fost utilizat un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, paralel și randomizat. 71 de pacienți care sufereau de leziuni ale plexului brahial au primit fie clenbuterol (60 μg, licitare) sau placebo timp de 3 luni. Înainte și la sfârșitul studiului, pacienților li s-au făcut examinări fizice, biopsii de biceps brahii, electromiografii (EMG) și alte teste de laborator. Rezultate. Comparativ cu tratamentul cu placebo, clenbuterolul a atenuat semnificativ scăderea secțiunilor transversale ale fibrelor musculare de tip I și II și a atenuat reducerea amplitudinilor potențiale de fibrilație, fără efecte adverse. Concluzii. Clenbuterolul a ameliorat în siguranță atrofia musculară denervată în această cohortă; astfel, sunt încurajate studii clinice mai mari pentru acest lucru sau altul
agoniștii asupra atrofiei musculare induse de denervare.
1. Introducere
Agoniștii beta-2 adrenergici selectivi s-au dovedit a crește masa musculară scheletică și funcționează în condiții fiziologice la o varietate de specii. Acest lucru este atribuibil rolului lor în controlul sintezei și degradării proteinelor, prin intermediul
și Gβγ semnalizări cuplate și căi dependente de Ca 2+/ubiquitin, respectiv [1]. β2 agoniști ameliorează, de asemenea, pierderea mușchilor animale în denervare, scleroză laterală amiotrofică, distrofie musculară, dezafectare, îmbătrânire și modele de descărcare miocardică [2-8].
La pacienții cu condiții de imobilizare sau distrofie musculară, β2 agoniști, cum ar fi clenbuterolul, măresc masa corporală slabă și sporesc funcțiile mușchilor scheletici [9-11]. În plus, clenbuterolul (până la 720 μg/zi) promovează recuperarea miocardului la pacienții cu atrofie de descărcare miocardică rezultată din aplicarea dispozitivelor de asistare ventriculară stângă [12-14].
În comparație cu altele β2 agoniști, clenbuterolul, un agent cu acțiune îndelungată și selectiv funcțional, este cel mai eficient medicament în prevenirea irosirii musculare, cu cele mai puține efecte adverse [13, 15-18]. Cu toate acestea, eficacitatea clinică a clenbuterolului asupra atrofiei musculare denervate nu a fost încă raportată; atrofia musculară indusă de denervare rămâne o nevoie medicală nesatisfăcută. De asemenea, statutul de atrofie musculară determină în cele din urmă recuperarea funcțională a leziunilor nervilor periferici reparate [19]. Bazat pe βRolurile 2 agoniști în promovarea hipertrofiei mușchilor scheletici și cardiaci intacti și în prevenirea irosirii musculare în studii preclinice, am emis ipoteza că clenbuterolul poate atenua atrofia musculară denervată la om. Actualul studiu pilot a testat efectele clenbuterolului asupra întârzierii atrofiei musculare induse de denervare la pacienți.
2. Materiale și metode
2.1. Pacienți
2.2. Proiecta
Pacienții au fost recrutați din 5 echipe terapeutice conduse de anchetatori independenți din departament. Au fost etichetați cu numere de cazuri și alocați aleatoriu în grupuri de clenbuterol sau placebo. Codurile au fost stocate separat. Organizatorul a menționat-o doar la sfârșitul studiului sau când a avut loc un eveniment advers sever. Nici membrii echipei terapeutice și nici pacienții nu știau la ce grup a fost repartizat un pacient. Personalul de examinare EMG și procesatorul/evaluatorul probelor de biopsie au fost mascați din alocările de tratament. Clenbuterolul a fost formulat ca 60 μg/10 ml în tuburi de sticlă sigilate de către farmaciști. Au fost realizate, în total, 20.000 de tuburi de clenbuterol sau placebo. Stabilitatea raftului la 4 ° C a fost testată pentru a garanta constanța ingredientului farmacologic activ pe întreaga perioadă de studiu. Fiecărui pacient i s-au prescris 200 de tuburi de clenbuterol sau placebo și i s-a cerut să ia medicamentul pe cale orală 60 μg de două ori pe zi timp de 3 luni (
2.3. Evaluări generale de laborator
Înainte de proces, fiecare pacient a fost internat și i s-au administrat un set de evaluări de laborator, inclusiv o electrocardiogramă cu 12 plumburi, radiografie toracică, test de funcție pulmonară și mai multe studii asupra funcției hepatice. Au fost, de asemenea, înregistrate azotul ureic din sânge, creatinina, timpul de sângerare, timpul de protrombină, glucoza, calciu, fosfor, electroliți și numărul total de sânge cu diferențiale. La sfârșitul studiului, toți pacienții au repetat examinările de mai sus, indiferent de grupurile lor.
2.4. Examinare EMG
2.5. Biopsie musculară
Toți cei 71 de pacienți au primit biopsii musculare în punctele medii ale bicepsului brahii în timpul operațiilor de reparare a nervilor chiar înainte de începerea procesului. Probele de biopsie au fost acoperite cu pulbere de talc și au fost congelate în izopentan pre-răcite în azot lichid. 10 μSecțiuni de criostat de grosime de m grosime au fost realizate pe un microtom de criostat la -20 ° C și montate pe lamele. Colorarea adenozin trifosfatazei miofibrilare la pH 4,6 sau 9,4 a fost efectuată pe fiecare probă pentru a arăta tipurile de fibre [22]. Zonele secțiunii transversale a fibrelor au fost măsurate pe aproximativ 300 de fibre din trei câmpuri de vizualizare diferite cu un sistem de analiză a imaginii calculat; media a fost calculată pentru fiecare tip de fibră din fiecare probă. Până la sfârșitul studiului, dacă EMG și examenele fizice nu au prezentat semne de reinervare a bicepsului brahii, pacienților din ambele grupuri li s-a solicitat să se facă biopsii repetitive ale bicepsului brahii dacă pacienții respectă pe deplin instrucțiunile de studiu. Probele de mușchi au fost prelucrate ca înainte.
2.6. Analize statistice
Toate informațiile și examinările pacienților au fost introduse în software-ul SPSS. Modificările amplitudinilor potențiale de fibrilație și ale secțiunilor transversale pe perioada de încercare la fiecare pacient au fost utilizate pentru analiza statistică.
a fost luată ca semnificație statistică.
3. Rezultate
3.1. Caracteristicile subiectelor studiate
35 de pacienți au fost randomizați în grupul cu clenbuterol și 36 de pacienți au fost repartizați în grupul placebo. Conformitate slabă (neacceptarea medicamentului așa cum a fost prescris și vizită de urmărire întârziată) și pierdută în urma monitorizării a reprezentat 19 cazuri în grupul clenbuteral sau, respectiv, placebo. Un pacient din grupul cu clenbuterol a prezentat semne de reinervare a bicepsului brahii (M2) la 3 luni după transferul nervului frenic. Acest lucru a fost determinat prin examinări fizice și EMG. 15 pacienți din grupul clenbuteral și 17 pacienți din grupul placebo au respectat complet liniile directoare ale studiului de 3 luni, fără indicii de reinervare a bicepsului brahii (Figura 1). Dintre aceștia, 12 pacienți din grupul cu clenbuterol și 13 pacienți din grupul placebo au acceptat biopsii musculare repetitive. Pacienții erau în principal tineri care sufereau de accidente de motocicletă sau alte traume. Nu au existat diferențe semnificative de vârstă între cele două grupuri de tratament. Timpul de denervare înainte de înscrierea la studiu a fost de aproximativ 5 luni, o perioadă care nu diferă semnificativ între grupuri (Tabelul 1). Toți pacienții au acceptat proceduri chirurgicale similare și terapii adjuvante convenționale. Aceste caracteristici cheie au făcut comparabili pacienții din ambele grupuri.