Șoarecii obob deficienți în leptină și șoarecii obezi induși în dietă au răspuns diferit la bypass-ul Roux-en-Y

Z Hao

1 Pennington Biomedical Research Center, Louisiana State University System, Baton Rouge, LA, SUA

H Münzberg

1 Pennington Biomedical Research Center, Louisiana State University System, Baton Rouge, LA, SUA

K Rezai-Zadeh

1 Pennington Biomedical Research Center, Louisiana State University System, Baton Rouge, LA, SUA

M Keenan

2 Centrul agricol al Universității de Stat din Louisiana, Baton Rouge, LA, SUA

D Coulon

2 Centrul agricol al Universității de Stat din Louisiana, Baton Rouge, LA, SUA

3 Departamentul de endocrinologie și metabolizare, al cincilea spital afiliat al Universității Sun Yat-sen, Zhuhai, Guangdong, China

HR Berthoud

1 Pennington Biomedical Research Center, Louisiana State University System, Baton Rouge, LA, SUA

Abstract

OBIECTIV

Recâștigarea greutății contribuie la eșecul terapeutic la 15-20% dintre pacienții cu diabet zaharat de tip 2 după operația de by-pass gastric Roux-en-Y (RYGB), iar mecanismul rămâne în mare parte necunoscut. Acest studiu a fost realizat pentru a explora mecanismul de redobândire a greutății.

DESIGN DE CERCETARE

Șoarecii de obezitate indusă de dietă (DIO) de tip sălbatic au fost folosiți pentru a imita obezitatea umană, iar șoarecii ob/ob au fost folosiți pentru obezitatea indusă de deficiența de leptină. Două grupuri de șoareci au fost comparate cu greutatea recâștigată timp de 10 luni după RYGB. Pierderea în greutate, consumul de alimente, pierderea de energie fecală și cheltuielile de energie au fost monitorizate în studiul recâștigării greutății. Insulina de post, toleranța la insulină și evaluarea modelului homeostatic - rezistența la insulină au fost testate pentru sensibilitatea la insulină sub recâștigarea greutății. Pierderea în greutate din RYGB și restricția calorică au fost comparate pentru impactul sensibilității la insulină.

REZULTATE

La șoareci WT, RYGB a indus o pierdere în greutate susținută și sensibilizare la insulină în timpul operației simulate în acest studiu de 10 luni. Cu toate acestea, RYGB nu a reușit să genereze aceleași efecte la șoarecii ob/ob cu deficit de leptină, care au suferit o recuperare a greutății peste nivelul pre-chirurgical. La șoarecii ob/ob, greutatea corporală a fost redusă cu RYGB în mod tranzitor în prima săptămână, a fost recuperată în a doua săptămână și a crescut peste linia de bază după aceea. Pierderea în greutate a fost indusă de RYGB în raport cu cea a șoarecilor fals, dar pierderea nu a fost suficientă pentru a menține greutatea corporală sub nivelurile pre-chirurgicale. În plus, sensibilitatea la insulină nu a fost îmbunătățită prin scăderea în greutate. Răspunsul la RYGB a fost îmbunătățit la șoareci ob/ob cu 2 săptămâni de tratament cu leptină. Pierderea în greutate din cauza restricției calorice a avut un efect echivalent asupra sensibilizării la insulină, comparativ cu cea a RYGB.

CONCLUZIE

Aceste date demonstrează că șoarecii ob/ob și șoarecii DIO au răspuns diferit la intervenția chirurgicală RYGB, sugerând că leptina poate fi unul dintre factorii necesari pentru RYGB pentru a preveni recâștigarea greutății și reapariția diabetului.

INTRODUCERE

Chirurgia de by-pass gastric Roux-en-Y (RYGB) se numără printre cele mai eficiente intervenții chirurgicale bariatrice în producerea scăderii susținute a greutății corporale și a remisiei diabetului de tip 2. 1,2 În plus, RYGB îmbunătățește majoritatea comorbidităților dăunătoare asociate cu obezitatea severă. 2 În ciuda eforturilor intense, mecanismele critice responsabile pentru aceste efecte benefice ale RYGB nu au fost încă identificate în mod clar. În cele din urmă, RYGB trebuie să schimbe tiparele de semnalizare umorală și neuronală între sistemul gastro-intestinal și alte organe (cum ar fi creierul, ficatul, țesutul adipos și așa mai departe) implicate în reglarea energiei. 3.4 O mare atenție a fost acordată modificărilor hormonilor intestinali circulanți, cum ar fi peptida de tip glucagon 1 (GLP-1), 5.6 peptida tirozină tirozină (PYY) 7.8 și grelina 9 în studiile mecaniciste. Cu toate acestea, descoperirile recente din diferite modele de rozătoare au oferit un sprijin relativ mic pentru rolurile lor critice în efectele RYGB, 10-14, deși acțiunile sinergice dintre acești hormoni și alți factori nu au fost excluse.

De asemenea, a devenit clar că echilibrul energetic negativ după RYGB nu rezultă din incapacitatea de a crește aportul de energie. Dacă rozătoarele RYGB au fost stimulate în mod corespunzător, aportul de alimente poate fi ușor dublat, ducând la recâștigarea substanțială a greutății. 10,15,16 De asemenea, 15-20% dintre pacienții cu RYGB revin la nivelurile pre-chirurgicale ale consumului de alimente și recâștigă greutatea corporală, în ciuda intestinului rearanjat. 1 O interpretare a acestor observații este că o intervenție chirurgicală de succes stabilește un nou nivel mai scăzut de greutate corporală, care este apărat activ după RYGB. Această funcție este atribuită în mod clasic hipotalamusului, unde leptina și alte semnale de feedback reglează echilibrul energetic orchestrând schimbările necesare în aportul și cheltuielile de energie. 17 Nu este clar dacă leptina contribuie la apărarea greutății corporale reduse post-chirurgicale.

Rezistența la leptină contribuie la hiperfagie și hipometabolism la obezitate. Leptina serică este crescută de obezitate și scăzută cu RYGB, 5,18 sugerând o creștere a sensibilității la leptină. Cu toate acestea, nu se cunoaște în mare măsură dacă leptina are un rol în controlul recuperării greutății după RYGB. 4 În două studii timpurii asupra șobolanilor obezi Zucker cu deficit de receptor de leptină, RYGB a indus pierderea în greutate și sensibilizarea la insulină imediat după intervenția chirurgicală. 19.20 Cu toate acestea, efectul pe termen lung al RYGB nu a fost examinat în aceste studii pentru recuperarea greutății.

Prezentul studiu a fost conceput pentru a testa impactul leptinei asupra efectelor pe termen lung ale RYGB, cu accent pe recâștigarea greutății și controlul glicemic. Am stabilit recent un model RYGB de șoarece valid, caracterizat printr-o pungă gastrică mică, suprimarea susținută a greutății corporale sub nivelul pre-chirurgical și o mortalitate scăzută. 10,21 Aici, profităm de acest model pentru a studia recuperarea greutății și controlul glicemic timp de 10 luni după RYGB la șoarecii obezi induse de dietă (DIO) și ob/ob cu deficit de leptină. În plus, terapia de substituție cu leptină a fost testată la șoareci ob/ob timp de 2 săptămâni la 25 de săptămâni după RYGB.

MATERIALE ȘI METODE

Închide

Toate experimentele au fost aprobate de Comitetul instituțional de îngrijire și utilizare a animalelor din Centrul de cercetare biomedicală Pennington. Animalele au fost adăpostite în condiții convenționale la Centrul pentru animale Pennington. În proiectarea studiului, șoareci C57BL/6J masculi de tip sălbatic (WT) au fost utilizați în grupul DIO și în grupul hrănit cu chow (control slab). Șoarecii DIO au fost generați prin hrănirea unui șoarec de 6 săptămâni cu o dietă bogată în grăsimi (HFD,> D12331 dietă, 58% calorii din grăsimi, Research Diets Inc.) timp de 14 săptămâni. Apoi, șoarecii DIO au fost împărțiți în trei subgrupuri (n = 7): DIO + RYGB, DIO + sham și DIO + greutate potrivite. Șoarecii slabi de control (n = 7) au fost hrăniți cu dietă regulată (11% calorii din grăsimi, 5001 LabDiet) ad libitum. După operație, șoarecii DIO au fost hrăniți cu o dietă cu conținut mediu de grăsimi (25% calorii din grăsimi, 5015 LabDiet) pentru a reflecta starea dietei la pacienți. Grupul DIO + în greutate a fost supus restricției alimentare la 14 săptămâni de hrănire HFD pentru a induce o pierdere în greutate identică cu cea a grupului DIO + RYGB. Patruzeci de șoareci C57BL/6 au fost folosiți pentru a genera modelele și 28 de șoareci au fost lăsați după excluderea șoarecilor DIO necalificați și a șoarecilor morți în operație. Șoarecii masculi ob/ob (26 șoareci) în gena C57BL/6 au fost achiziționați de la laboratorul Jackson la vârsta de 4-7 săptămâni și au fost hrăniți cu dieta regulată chow ad libitum înainte și după operație.