S100A4 în progresia cancerului și metastază O revizuire sistematică
Fei Fei
1 Școala de Medicină a Universității Nankai, Universitatea Nankai, Tianjin, 300071, PR China
2 Departamentul de patologie, Centrul Medical al Uniunii Tianjin, Tianjin, 300121, P.R. China
Jie Qu
1 Școala de Medicină a Universității Nankai, Universitatea Nankai, Tianjin, 300071, PR China
2 Departamentul de patologie, Centrul Medical al Uniunii Tianjin, Tianjin, 300121, P.R. China
Mingqing Zhang
3 Departamentul de Chirurgie Colorectală, Centrul Medical al Uniunii Tianjin, Tianjin, 300121, P.R. China
Yuwei Li
3 Departamentul de Chirurgie Colorectală, Centrul Medical al Uniunii Tianjin, Tianjin, 300121, P.R. China
Shiwu Zhang
2 Departamentul de patologie, Centrul Medical al Uniunii Tianjin, Tianjin, 300121, P.R. China
Abstract
Metastaza este principala cauză de deces legată de cancer și se asociază direct cu progresia cancerului, rezistența la terapia anticancer și supraviețuirea slabă a pacientului. Eforturile actuale care se concentrează pe mecanismele moleculare de bază ale metastazei cancerului atrag o atenție specială cercetătorilor în domeniul cancerului. Tranziția epitelial-mezenchimală este un complex de programe moleculare în timpul embriogenezei, inflamației, fibrozei țesuturilor și progresiei cancerului și metastazei. S100A4, un membru important al proteinelor familiei S100, funcționează pentru a crește progresia tumorii și metastaza. Mecanismele moleculare ale S100A4 care implică progresia și metastaza sunt diverse în diferite tumori maligne. Detectarea expresiei S100A4 devine un biomarker candidat promițător în diagnosticul precoce al cancerului și predicția metastazei cancerului și, prin urmare, S100A4 poate fi o țintă terapeutică. Această revizuire a rezumat progresul actualizat cu privire la rolul S100A4 în dezvoltarea cancerului uman, progresia și metastaza și evenimentele moleculare de bază și apoi strategiile pentru a viza expresia S100A4 experimental.
INTRODUCERE
S100A4 joacă un rol important în invazia și metastaza tumorilor maligne umane. Astfel, această revizuire rezumă în mod sistematic funcțiile și rolurile S100A4 în dezvoltarea cancerului uman, progresia și metastaza, precum și evenimentele și strategiile moleculare de bază pentru a viza expresia S100A4 experimental.
Proteine S100 și funcțiile lor potențiale în celulele și țesuturile umane
Proteinele S100 conțin un motiv tipic de mână EF, care la legarea de calciu duce la o schimbare conformațională dependentă de calciu, determinându-le să se combine cu țintele lor din aval și rezultând o serie de efecte biologice [16, 17]. S100A4 nu prezintă activitate enzimatică, dar își exercită funcția biologică prin interacțiunea cu proteinele țintă [18], intracelular, extracelular sau în ambele compartimente, în funcție de celelalte proteine [19]. De exemplu, S100A4 intracelular formează interacțiuni covalente cu țintele sale, inclusiv actinele, lanțul greu miosin non-muscular IIA (NMIIA) și tropomiozina, toate acestea fiind asociate cu migrația celulară [20, 21]. Alte proteine țintă care leagă S100A4, inclusiv supresorul tumorii p53, metionina aminopeptidază 2 și leucocitele antigene comune (LAR) transmembranare tirozină fosfați care interacționează proteina liprin-β1 pot promova, de asemenea, metastaza tumorii, cu toate acestea, doar câteva dintre ele au fost confirmate in vivo [22].
Multe tipuri de celule, inclusiv fibroblaste, celule imune și celule canceroase, pot produce S100A4 care este eliberat în spațiul extracelular ca răspuns la diverși stimuli, cum ar fi factorii exprimați și secretați ai celulelor T normale (RANTES) produse de celulele tumorale [23]. S100A4 extracelular ar putea fi eliberat în plasma sanguină ca o moleculă biologic activă sub formă de proteine multimerice [24, 25]. Răspunsul celulei la S100A4 este mediat de receptor, specific celulei și depinde de conformația S100A4 sau de asocierea cu mai mulți alți receptori, cum ar fi receptorul produselor finale de glicație avansată (RAGE) pe diferite tipuri de celule, inclusiv condrocite umane și prostată. celulele canceroase [26, 27]. Cu toate acestea, celulele RAGE-negative indică faptul că alți receptori ar putea fi implicați în activarea celulară dependentă de S100A4, cum ar fi receptorul Toll-like 4 (TLR4), receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) și receptorul IL-10 [18, 25].
S100A4 are funcții biologice diferite în starea normală și în bolile maligne umane, inclusiv îmbunătățirea proliferării celulare, a angiogenezei, a metastazelor cancerului și a evaziunii imune [28]. Creșterea expresiei S100A4 a fost detectată în mai multe boli non-maligne, cum ar fi fibroza tisulară, artrita reumatoidă, psoriazis, leziuni cerebrale, boli autoimune și altele [29]. Astfel, detectarea expresiei proteinei S100A4 ar putea deveni un biomarker promițător pentru diagnosticul precoce al cancerului și în predicția metastazelor cancerului, crescând posibilitatea dezvoltării S100A4 ca țintă terapeutică [22]. Cu toate acestea, este necesar să se determine și să se definească interacțiunea S100A4 cu alte proteine și funcțiile lor biologice ulterior, deși este bine cunoscut faptul că S100A4 s-ar putea lega de numeroase proteine celulare [30].
Rolul S100A4 în cancer și căile de semnalizare de reglementare aferente
Supraexprimarea S100A4 ca indicator al prognosticului slab și al potențialului metastatic ridicat a fost propusă pentru prima dată în cancerul de sân la om [31]. Treptat, supraexpresia sa a fost găsită și în alte metastaze ale cancerului uman, cum ar fi în metastaze hepatice [32] și metastaze cerebrale [33]. S100A4 este un oncogen care induce metastaze, dar nu inițiază tumori [15], deoarece nu a influențat tumorigeneză la șoareci transgenici S100A4, dar ar putea promova metastaza atunci când este supraexprimat în tumora primară, așa cum sa observat la xenogrefele șoarecilor transgenici S100A4 care a afișat o creștere marcată a frecvenței metastazelor pulmonare [34]. Când șoarecii transgenici care au exprimat niveluri ridicate de S100A4, dar nu au prezentat niciun efect fenotipic, au fost împerecheați cu șoareci care au exprimat transgenul virusului tumorii mamare (MMTV) -neu și au cedat neoplaziei mamare stochastice, s-a observat că expresia S100A4 se corelează cu regiunile de invazie a leziunilor primare și a metastazelor, sugerând că S100A4 trebuie să se cupleze cu un oncogen pentru a provoca cancer și, prin urmare, nu prezintă niciun efect în sine la șoarecii transgenici [35, 36].
S100A4 promovează metastaza prin EMT
Rolul S100A4 în diferite tumori maligne umane
Această secțiune discută și analizează informații actualizate despre S100A4 în diferite tumori maligne comune umane. S100A4 nu este exprimat numai în celulele normale, ci și în diferite tipuri de celule canceroase [57]. Supraexprimarea S100A4 în celulele canceroase este strâns legată de fenotipul agresiv și de comportamentul metastatic al cancerelor umane și a fost asociată cu o supraviețuire slabă a pacienților cu cancer [28]. Evenimentele moleculare care stau la baza care definesc rolul potențial al S100A4 în cancer implică semnalizarea complexă a reticulării, așa cum se arată în figurile din figurile 1 1 și 2 2 .
Această schemă ilustrează reglarea și exprimarea S100A4 în celule. Extra-S100A4 poate fi produs de fibroblaste, celule imune și celule tumorale. Stimularea TGF-β are ca rezultat o creștere a LASP1 și S100A4 prin activarea căii Smad și a semnalizării ERK și PI3K induse de TGF-β care conduc la reglarea sinergică a melcilor și a melcilor a factorului de legare a potențiatorului β-catenină/TCF/limfoid ( LEF) este implicat în exprimarea S100A4. În plus, interacțiunea Wnt cu receptorul frizzled și co-receptori proteine legate de receptorii lipoproteinelor cu densitate mică (LRP) 5/6 ar putea inactiva complexul de distrugere a β-cateninei ducând la acumularea citoplasmatică a β-cateninei urmată de translocația acestuia în nucleu, unde activează transcrierea genei țintă S100A4 sub controlul unui motiv de legare TCF împreună cu LEF. Mai mult, expunerea la hipoxie crește hipometilarea primului intron (HRE) al genei S100A4 și îmbunătățește legarea HIF-1α la HRE în celulele tumorale, promovând astfel nivelurile de transcripție S100A4.