Rolul țesutului adipos visceral în patogeneza bolii hepatice grase nealcoolice
Abstract:
Prezentare generală
Boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD), cea mai frecventă cauză a bolii hepatice cronice în țările occidentale, cuprinde un spectru de boli variind de la steatoză simplă la steatohepatită nealcoolică (NASH), fibroză avansată și ciroză. Ficatul gras se dezvoltă atunci când absorbția de acizi grași și sinteza de novo a acizilor grași depășesc oxidarea acizilor grași și se exportă ca lipoproteine / trigliceride cu densitate foarte mică. Datorită prevalenței sale ridicate și a asocierii sale cu obezitatea, sindromul metabolic, diabetul de tip 2, dislipidemia și hipertensiunea arterială, NAFLD a devenit o problemă importantă de sănătate publică. Până în prezent, patogeneza NAFLD nu a fost complet clarificată. S-au efectuat cercetări cu privire la rolul rezistenței la insulină, lipotoxicitate, stres oxidativ și inflamație cronică. Țesutul adipos visceral a fost din ce în ce mai recunoscut ca un organ biologic activ care contribuie la patogeneza NAFLD. Rolul său în dezvoltarea ficatului gras ar putea fi situat la mai multe niveluri: ca sursă de acizi grași liberi, prin producerea de adipocitokine, ca cauză a rezistenței la insulină și prin inflamație.
Cuvinte cheie
Boală hepatică grasă nealcoolică, țesut adipos visceral, rezistență la insulină, inflamație, adipokine
Articol:
Rolul țesutului adipos visceral în boala metabolică în general
Nu toți indivizii obezi dezvoltă tulburări cardiovasculare metabolice legate de obezitate, potențial datorită arhitecturii și funcției țesutului adipos normal păstrat. 21 Majoritatea pacienților cu obezitate au însă o funcție a țesutului adipos afectată cauzată de interacțiunea factorilor genetici și de mediu. 22 Disfuncția țesutului adipos poate fi considerată ca fiind cauza acumulării de grăsime ectopică în ficat, mușchi și inimă.
TVA joacă un rol potențial în patogeneza rezistenței la insulină. MCP-1 afectează absorbția glucozei stimulată de insulină în adipocite, rezultând o rezistență relativă la acțiunea insulinei în grăsimea viscerală în comparație cu alte depozite de țesut adipos. 41-44 Prin secreția sistemică și locală a mai multor adipokine (în special adiponectina și leptina), este influențată rezistența la insulină. 45 Rezistența la insulină este, de asemenea, influențată de alte câteva adipokine secretate sistemic și local. Nivelurile crescute de FFA în obezitatea viscerală induc rezistența la insulină prin inhibarea transportului sau fosforilării glucozei, rezultând o reducere a sintezei glicogenului muscular, precum și oxidarea glucozei. 46.47 Dislipidemia asociată cu obezitatea abdominală se caracterizează prin TG crescut, colesterol redus cu lipoproteine cu densitate ridicată (HDL) și un exces de particule mici de lipoproteine cu densitate mică (LDL). 48 Se pare că adipozitatea viscerală promovează apariția factorilor de risc cardiovascular, cum ar fi nivelurile ridicate de glucoză, hipertensiunea arterială și dislipidemia, iar acest lucru crește riscul bolilor cardiovasculare. 49
Este bine acceptat faptul că obezitatea poate fi considerată o stare de inflamație subclinică cronică, 50,51 și nivelurile de proteină C reactivă cu sensibilitate ridicată (hs-CRP), un marker al inflamației de grad scăzut, au fost legate de obezitatea viscerală. 24,52–55 Țesutul adipos poate induce inflamații cronice de nivel scăzut prin producerea de citokine pro-inflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală-α (TNF-α) și interleukina-6 (IL-6). 56 Se presupune că ficatul este principala sursă de producție a CRP. Cu toate acestea, sa sugerat că țesutul adipos poate fi, de asemenea, o sursă directă de CRP. La pacienții cu obezitate severă, cu o cantitate mare de grăsime corporală, țesutul adipos ar putea contribui semnificativ la creșterea nivelului de CRP circulant. 57-59 Această inflamație cronică joacă un rol în dezvoltarea și progresia bolilor cardiovasculare. 42 Excesul de adipozitate viscerală este probabil veriga lipsă dintre inflamație, boli cardiovasculare și diabetul de tip 2. 60
Mecanismele care leagă TVA de ficat sunt în prezent slab înțelese. Drenajul sângelui venos al sistemului gastro-intestinal, inclusiv TVA, prin sistemul portal către ficat reprezintă o legătură anatomică unică între cele două. Prin vena portală, TVA poate influența direct ficatul. Modificările hemodinamice hepatice induse de NAFLD ar putea influența invers TVA. 76,77 Fluxul FFA, rezistența la insulină și adipokinele sunt, împreună cu inflamația și stresul oxidativ, considerate în prezent ca fiind principalii factori în patogeneza NAFLD legată de TVA.
Fluxul liber de acizi grași și modificări în metabolismul lipidelor
TVA are un potențial lipolitic mai mare decât țesutul adipos subcutanat, iar eliberarea FFA din grăsimea viscerală direct în circulația portal creează un efect de primă trecere. FFA serică derivată din TVA prin lipoliză este principala sursă de TG hepatică în NAFLD, deși lipogeneza hepatică de novo și aportul de grăsimi dietetice contribuie la patogeneza NAFLD. 78 Concentrațiile crescute de FFA, la rândul lor, sunt considerate un mediator major al rezistenței la insulină. În schimb, fluxul de FFA și concentrațiile la persoanele cu obezitate corporală predominant mai mică tind să fie normale, indiferent de IMC. Prin urmare, pacienții cu obezitate centrală sunt de obicei rezistenți la insulină și sunt mai frecvent prezenți cu NAFLD decât pacienții cu obezitate la nivelul corpului inferior. 12.79 Se pare însă că grăsimea viscerală este un predictor mai bun pentru rezistența la insulină și disfuncția ficatului decât IMC. 20
Conținutul excesiv de trigliceride intrahepatice (IHTG) la subiecții obezi este asociat cu modificări atât în țesutul adipos, cât și în metabolismul lipidelor hepatice: subiecții cu NAFLD au rate crescute de lipoliză TG a țesutului adipos și secreție hepatică de lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) -TG. Fabbrine și colab. 80 a arătat că creșterea secreției de VLDL-TG a fost cauzată de o încorporare crescută a acizilor grași nesistemici, probabil din lipoliza grăsimii intrahepatice și intra-abdominale și a lipogenezei de novo, în VLDL. Prin urmare, aceste date sugerează că conținutul crescut de IHTG nu este pur și simplu un marker al funcției metabolice hepatice modificate, ci că este direct implicat în fiziopatologia NAFLD. Mai mult, creșterea secreției de VLDL-TG, care este sursa majoră de TG circulant, este probabil responsabilă pentru creșterea concentrațiilor serice de TG observate frecvent la pacienții cu NAFLD. Disocierea în cinetica VLDLTG și VLDL-apolipoproteină B100 (apoB100) sugerează că eșecul de a crește în mod adecvat rata de secreție a apoB100, care oferă cadrul pentru încorporarea TG în VLDL, limitează capacitatea ficatului de a exporta TG.