Revizuirea Capsaicina poate avea un potențial important pentru promovarea sănătății vasculare și metabolice
Mark F McCarty
1 Catalytic Longevity, Encinitas, California, SUA
James J DiNicolantonio
2 Mid America Heart Institute, St. Luke's Hospital, Kansas City, Missouri, SUA
James H O'Keefe
2 Mid America Heart Institute, St. Luke's Hospital, Kansas City, Missouri, SUA
Abstract
Capsaicina stimulează receptorul TRPV1
Potențialul receptorului tranzitoriu vaniloid 1 (TRPV1) este un receptor de membrană care, atunci când este activat, acționează ca un canal cationic nespecific, permițând afluxul de calciu. Activatorii endogeni ai TRPV1 includ căldură, pH scăzut și anumiți metaboliți ai lipidelor; cel mai cunoscut activator exogen este capsaicina fitochimică, responsabilă de picantitatea ardeilor. 1-3 În măsura în care concentrațiile nanomolare de capsaicină pot activa acest receptor (EC50 = 99 nM 4), iar capsaicina este absorbită eficient 5, un aport oral suficient de mare de capsaicină poate induce activarea sistemică a TRPV1.
Puține studii au evaluat farmacocinetica clinică a capsaicinei administrate oral. 6 După ingestia acută de 5 g dintr-un extract de ardei iute bogat în capsaicină, s-a observat un nivel seric de capsaicină de 8,2 nM după 45 min; o oră mai târziu, capsaicina nu mai era detectabilă, probabil din cauza metabolismului hepatic rapid. 7 La șoareci cărora li s-a administrat o doză în bolus de 10 mg/kg de capsaicină - mult mai mare decât ar putea fi de așteptat să utilizeze oamenii - concentrația serică maximă a fost de aproximativ 3 µM; după 8 ore, capsaicina a fost nedetectabilă în ser. Prin urmare, este rezonabil să ne așteptăm ca aporturile de capsaicină tolerabile clinic să atingă concentrații serice în domeniul nanomolar. Deși capsaicina poate inhiba anumite canale de calciu sensibile la tensiune cu un EC50 de 5 µM sau mai mare, 8 9 nu pare probabil ca acest efect să fie german cu aporturi orale fezabile de capsaicină la om.
TRPV1 este exprimat de mulți neuroni senzitivi nociceptivi, iar activarea acestuia declanșează senzații de durere. Cu toate acestea, influxul masiv de calciu neuronal declanșat de expunerea topică la concentrații suficiente de capsaicină este potențial citotoxic și declanșează o reglare reflexă a activității TRPV1. 10 Prin urmare, acești neuroni devin mai puțin receptivi la agoniști endogeni pentru TRPV1, rezultând analgezie. 11 12 Plasturii de piele cu capsaicină sunt utilizați în prezent clinic pentru controlul local al durerii. 13
TRPV1 este, de asemenea, exprimat prin celule endoteliale vasculare, hepatocite, adipocite, celule musculare netede, fibroblaste, diverse epitelii, celule T, mastocite și prin neuroni și astrocite din creier și coloana vertebrală. 14 Prin urmare, TRPV1 are potențialul de a modula funcția acestor celule prin creșterea nivelului lor de calciu fără intracelulare (Cai). În prezent, nu pare să existe nicio dovadă că fenomenul de desensibilizare evocat de capsaicină în neuronii senzoriali este pertinent pentru aceste alte țesuturi; nu s-a observat nicio reglare descendentă a expresiei sau funcției TRPV1 în vasculatura șobolanilor nou-născuți cărora li s-au injectat doze puternice de capsaicină timp de 5 zile. 15
Capsaicina poate crește expresia și activarea eNOS
Impactul activării TRPV1 asupra endoteliului vascular este de un interes deosebit, deoarece creșterea Cai este un mediator cheie al impactului protector al stresului de forfecare pulsatil - și al exercițiului aerob - asupra funcției endoteliale. Această creștere a Cai acționează rapid pentru a stimula activitatea endotelială de oxid nitric sintază (eNOS) prin legarea complexului Ca 2+/calmodulină; în plus, activarea mediată de Cai a AMPK și Sirt1 stimulează activitatea eNOS prin modificarea stării sale de fosforilare și acetilare. 16 17 Pe termen mai lung, expresia eNOS crește și ea. Creșterea Cai acționează pentru a stimula expresia și activitatea factorului de transcripție specific endoteliului KLF2 printr-un lanț complex de evenimente care implică activarea Ca2 +/kinază kinază-β dependentă de calmodulină și fosforilările din aval ale AMPK, ERK2, HDAC5 și factorul de transcripție MEF2 . 18 19 KLF2, la rândul său, promovează transcrierea enzimelor antioxidante sensibile la eNOS, trombomodulină și Nrf2 și acționează indirect pentru a suprima transcrierea diferitelor proteine proinflamatorii. 20–24
Efectul antihipertensiv al capsaicinei dietetice la șobolanii alimentați cu sare poate reflecta, parțial, un efect inhibitor asupra retenției renale de sodiu. În rinichi, epiteliul canalului de colectare cortical exprimă TPRV1, iar activarea acestuia scade funcția și expresia canalelor epiteliale de sodiu din aceste celule, ducând la o creștere a pierderii urinare de sodiu. 33
Capsaicina stimulează expresia UCP2 în anumite țesuturi
Activarea TRPV1 s-a dovedit, de asemenea, că mărește expresia proteinei 2 de decuplare (UCP2) în celulele endoteliale, hepatocite și țesut cardiac. 39-41 În inimă, acest efect poate fi în aval de expresia crescută a PPARdelta, un factor care se opune hipertrofiei cardiace și fibrozei. 41 42 Prin urmare, s-a constatat că capsaicina dietetică se opune hipertrofiei cardiace indusă de o dietă bogată în sare la șoareci - efect care nu se observă la șoarecii knockout TRPV1. 41 În ceea ce privește UCP2, aceasta funcționează ca o proteină de decuplare mitocondrială atunci când oxidarea substratului mitocondrial este ridicată și generarea superoxidului este crescută; prin diminuarea gradientului de protoni de-a lungul membranei interioare mitocondriale, UCP2 ameliorează rezistența la curgerea electronilor în lanțul respirator și, prin urmare, scade viteza la care electronii sunt trecuți la generarea superoxidului la complexele I și III. 43-45
UCP2 poate avea o valoare deosebită atunci când celulele care sunt constitutiv permeabile la glucoză - cum ar fi endoteliul vascular - sunt supuse hiperglicemiei. În aceste condiții, oxidarea crescută a glucozei în ciclul Krebs tinde să stimuleze generarea de superoxid mitocondrial, efect opus UCP2. 46–48 La șoarecii diabetici, administrarea de capsaicină s-a dovedit că ameliorează stresul oxidativ vascular și îmbunătățește vasodilatația dependentă de endoteliu - fenomen care nu se observă la șoarecii knockout UCP2 care au făcut diabet. 39 La bărbații cu diabet zaharat, un polimorfism în promotorul UCP2 (-866G> A), legat de expresia crescută a UCP2 în unele studii, sa dovedit a fi asociat cu un risc semnificativ mai scăzut de apariție a bolii coronariene 49 - în concordanță cu un impact protector al Expresia UCP2 asupra riscului cardiovascular la diabetici.
Expresia hepatocitelor UCP2 poate fi protectoare în contextul bolilor hepatice grase nealcoolice. În aceste condiții, creșterea oxidării mitocondriale a acizilor grași contribuie la stresul oxidativ care joacă un rol mediator în acest sindrom. Activitatea de decuplare a UCP2 scade această generație de superoxizi și, prin creșterea vitezei cu care mitocondriile pot metaboliza acizii grași, ajută la atenuarea surplusului de acizi grași din hepatocite. 50 51 Într-adevăr, s-a constatat că dietele bogate în capsaicină ameliorează boala hepatică grasă nealcoolică la modelele de șoareci ale acestei tulburări. 39 52 Inducția PPARdelta mediată de TRPV1 joacă probabil un rol în acest efect și poate fi în amonte de inducția UCP2. 52 Inducția UCP2 mediată de capsaicină în hepatocite poate avea potențial ca adjuvant al strategiilor de control al greutății care încearcă să optimizeze controlul foametei, oxidarea selectivă a grăsimilor și termogeneza prin îmbunătățirea eficienței oxidării acizilor grași hepatici. 53