Resveratrolul atenuează Ateroscleroza indusă de trimetilamină-N-oxid (TMAO) prin reglarea TMAO
ABSTRACT
IMPORTANŢĂ Recent, trimetilamina-N-oxidul (TMAO) a fost identificat ca un factor de risc nou și independent pentru promovarea aterosclerozei (AS) parțial prin inhibarea sintezei acidului biliar hepatic (BA). Microbiota intestinală joacă un rol-cheie în fiziopatologia AS indusă de TMAO. Resveratrolul (RSV) este o fitoalexină naturală cu beneficii prebiotice. Un număr tot mai mare de dovezi susține ipoteza că fitochimicalele fenolice cu biodisponibilitate slabă acționează, în principal, prin remodelarea microbiotei intestinale. Studiul actual a arătat că RSV a atenuat AS indus de TMAO prin scăderea nivelurilor de TMAO și creșterea neosintezei hepatice BA prin remodelarea microbiotei intestinale. Și neosinteza hepatică BA indusă de RSV a fost parțial mediată prin reglarea descendentă a axei 15 a factorului de creștere al receptorului farnesoid X enterohepatic-fibroblast. Aceste rezultate oferă noi perspective asupra mecanismelor responsabile de efectele anti-AS ale RSV și indică faptul că microbiota intestinală poate deveni o țintă interesantă pentru intervenții farmacologice sau dietetice pentru a reduce riscul de a dezvolta boli cardiovasculare.
INTRODUCERE
Incidența bolilor cardiovasculare (BCV), cum ar fi ateroscleroza (SA), crește la nivel global și a devenit o problemă costisitoare de sănătate publică (1). O abordare metabolomică recentă a identificat faptul că trimetilamina plasmatică-N-oxid (TMAO), un metabolit al colinei, este un factor de risc nou și independent pentru promovarea AS (2, 3). Generarea TMAO este dependentă de microbiota intestinală, care metabolizează mai întâi colina din dietă în trimetilamină (TMA). Ulterior, TMA este metabolizat în TMAO de către enzimele familiei flavin monooxigenazei (FMO) din ficat (4). Astfel, microbiota intestinală a fost prezentată ca un jucător cheie în patogeneza AS indusă de TMAO, care ar putea fi o nouă țintă terapeutică potențială pentru prevenirea și tratamentul BCV. S-a constatat că antibioticele (Abs) ar putea atenua AS cauzate de TMAO prin reducerea sintezei TMAO prin blocarea căii l-carnitinei către TMA guvernată de microbiota intestinală (4). Cu toate acestea, efectele secundare și potențialul de rezistență al Abs limitează utilitatea lor. Prin urmare, identificarea produselor naturale cu efecte antimicrobiene excelente pentru a inhiba producția de TMA microbiană intestinală ar putea fi utilă pentru prevenirea și tratamentul AS indus de TMAO.
Resveratrolul (RSV) este un polifenol natural care apare în principal în struguri, fructe de pădure și alți constituenți dietetici și este benefic pentru tratamentul multor boli metabolice, inclusiv AS (13). Investigațiile anterioare au arătat că efectele fiziologice ale RSV dietetic sunt în contrast izbitor cu biodisponibilitatea redusă, care este o preocupare majoră pentru dezvoltarea acestei clase de compuși în agenți terapeutici (14, 15). Cu toate acestea, un număr tot mai mare de dovezi susține ipoteza că fitochimicalele fenolice cu biodisponibilitate slabă acționează probabil în principal prin remodelarea microbiotei intestinale. Cercetătorii au confirmat că un extract de afine bogat în polifenoli și metformină atenuează sindromul metabolic indus de dietă la șoareci într-un mod dependent de microbiota intestinală (16, 17). Mai mult, s-a constatat că consumul de RSV poate modula în mod semnificativ creșterea anumitor microbiote intestinale in vivo, inclusiv creșterea raportului Bacteroidetes-to-Firmicutes și creșterea Bacteroides, Lactobacillus și Bifidobacterium (18-22). Aceste rezultate au sugerat că RSV ar putea fi un bun candidat pentru prebiotice și ar putea fi utilizat pentru a promova creșterea comensalelor benefice și, astfel, pentru a conferi beneficii sănătății gazdei.
Având în vedere asocierea strânsă între nivelurile TMAO, microbiota intestinală, metabolismul BA și AS, am emis ipoteza că RSV ar putea atenua AS indusă de TMAO prin reglarea sintezei TMAO și a metabolismului BA prin modularea microbiotei intestinale. Pentru a verifica această ipoteză, am examinat efectele RSV asupra AS indusă de TMAO, microbiota intestinală, sinteza TMAO și metabolismul BA la șoarecii C57BL/6J și ApoE -/-. Mai mult, a fost investigată și implicarea potențială a axei enterohepatice FXR-FGF15. Am arătat, pentru prima dată, că RSV a atenuat AS indus de TMAO prin scăderea nivelurilor de TMAO și creșterea neosintezei hepatice BA prin remodelarea microbiotei intestinale și că neosinteza BA indusă de RSV a fost parțial mediată prin axa enterohepatică FXR-FGF15.
REZULTATE
Acesta este un articol cu acces liber distribuit în condițiile licenței Creative Commons Attribution 4.0 International.
Tabelul S4
Acesta este un articol cu acces liber distribuit în condițiile licenței Creative Commons Attribution 4.0 International.
Figura S5
Acesta este un articol cu acces liber distribuit în condițiile licenței Creative Commons Attribution 4.0 International.
Figura S3
Acesta este un articol cu acces liber distribuit în condițiile licenței Creative Commons Attribution 4.0 International.