Reglarea funcției limfatice în obezitate
Abstract
Introducere
Anatomie limfatică și fiziologie
Limfaticele periferice joacă, de asemenea, un rol în transportul colesterolului printr-un mecanism cunoscut sub numele de transport invers al colesterolului (ECR). În acest proces, moleculele de colesterol depuse în țesuturile periferice sunt eliberate de celule facilitate de apolipoproteina A1 fără lipide (APOA1) sau lipoproteina lipidată de înaltă densitate (HDL). Acest colesterol extracelular este transportat de sistemul limfatic înapoi la fluxul sanguin și la ficat, unde sunt excretate sau procesate. Se consideră că acest mecanism joacă un rol important în reglarea proceselor patologice, cum ar fi ateroscleroza. Astfel, înțelegerea modului în care limfaticele reglează acest proces poate facilita dezvoltarea unor noi terapii pentru tratamentul bolilor cardiovasculare (Lim și colab., 2013; Martel și colab., 2013; Huang și colab., 2015).
Defectele dezvoltării sau funcției limfatice rezultate dintr-o varietate de defecte genetice au ca rezultat depunerea adipoasă, modificări ale metabolismului colesterolului, modificări metabolice și, în unele cazuri, obezitate la debutul adulților, în funcție de gradul de anomalie structurală și funcțională limfatică (Karkkainen și colab. ., 2001; Gale și colab., 2002; Harvey și colab., 2005; Dellinger și colab., 2007, 2008). Aceste constatări sugerează că sistemul limfatic și obezitatea sunt legate și că această interacțiune este bidirecțională.
Analizele anterioare au acoperit mai multe aspecte ale obezității și implicațiile acesteia asupra vaselor limfatice în raport cu diferite patologii, cum ar fi limfedemul și tulburările metabolice (Escobedo și Oliver, 2017; Jiang și colab., 2019; Ho și Srinivasan, 2020). Acest articol pune accentul pe interacțiunea bidirecțională dintre obezitate și funcția limfatică. Am evidențiat modul în care modificările patologice inflamatorii ale obezității sub formă de inflamație peri-limfatică afectează negativ structura limfatică, funcția și modul în care aceste modificări predispun persoanele obeze la limfedem și complicații metabolice. De asemenea, am discutat despre modul în care stilul de viață și intervențiile farmacologice atenuează inflamația pentru a îmbunătăți funcția limfatică în obezitate.
Obezitatea cauzează disfuncție limfatică și crește riscul de limfedem
Etiologia obezității este, în majoritatea cazurilor, legată de consumul excesiv de calorii și de cheltuielile calorice limitate, cu toate acestea, în cazuri rare, obezitatea poate fi cauzată și de anomalii genetice. Obezitatea este o boală sistemică care afectează practic fiecare sistem de organe și crește riscul de a dezvolta sindrom metabolic și o varietate de tumori maligne (Barton și colab., 2012; Barton, 2013; Flegal și colab., 2013; Segula, 2014; Kim și colab., 2016).
Modelele de animale dezvăluie că obezitatea are ca rezultat modificări structurale și funcționale în sistemul limfatic
Studiile efectuate pe șoareci obezi induși de HFD au arătat în mod constant că animalele obeze au scăzut densitatea limfatică în țesuturile subcutanate, au redus proliferarea LEC, au crescut scurgerile limfatice atât ale limfaticelor inițiale, cât și ale colectării, au scăzut capacitatea de pompare a vaselor colectoare și au afectat clearance-ul macromoleculelor (Weitman et. al., 2013; Blum și colab., 2014; Garcia Nores și colab., 2016; Torrisi și colab., 2016). Nu este surprinzător că șoarecii obezi au scăzut semnificativ traficul de celule dendritice (DC) de la țesuturi la ganglionii limfatici regionali, au vase limfatice anormale din punct de vedere structural și dilatate și au anomalii ale ganglionilor limfatici constând în dimensiunea scăzută a ganglionilor limfatici, arhitectura neregulată și pierderea gradienților de chemokine ( Weitman și colab., 2013; Blum și colab., 2014). Rapoartele au indicat, de asemenea, că ganglionii limfatici cu șoareci obezi au prezentat pierderea modelului folicular, a zonelor celulelor T și a capacității de rechemare ex vivo a celulelor T după sensibilizarea in vivo cu 1-fluor-2,4-dinitrobenzen (DNFB) (Savetsky și colab., 2015a; Hespe și colab., 2016).
Animalele obeze au scăzut expresia genelor limfatice de către LEC izolate
Inflamația și funcția limfatică induse de obezitate
Un studiu recent a raportat că îmbunătățirea limfangiogenezei specifice țesutului adipos nu numai că îmbunătățește funcția limfatică a țesutului adipos, ci și scade anomaliile metabolice (Chakraborty și colab., 2019). În acest studiu, a fost creat un nou model de șoarece de supraexprimare specifică a țesutului adipos a VEGF-D (șoareci Adipo-VD), rezultând o limfangiogeneză funcțională abundentă în țesutul adipos alb. Șoarecii Adipo-VD hrăniți cu HFD au avut un clearance al glucozei îmbunătățit, niveluri mai mici de insulină și trigliceride reduse din ficat în comparație cu martorii. Funcțional, acești șoareci au prezentat un flux mai mare de glicerol din țesutul adipos și au scăzut numărul structurilor asemănătoare coroanei macrofage pozitive în comparație cu controalele care sugerează că aceste animale au îmbunătățit traficul de celule imune din țesutul adipos. Prin urmare, acest studiu sugerează că efectele exprimării factorului de creștere limfangiogen sunt dependente de context și variabile în funcție de celula țintă (adică, celule adipocite versus celule inflamatorii).
Celulele inflamatorii peri-limfatice, în special macrofagele, exprimă puternic iNOS (Mattila și colab., 2013; Xue și colab., 2018). S-a raportat că colectarea pompării limfatice este reglementată de gradienți de NO și, în circumstanțe normale, producția de NO în jurul vaselor limfatice este secundară expresiei oxidului azotic sintetic endotelial (eNOS) (Berg și Scherer, 2005; Lahdenranta și colab., 2009; Liao și colab., 2011; Mauricio și colab., 2013; Iantorno și colab., 2014). Segmentele limfatice valvulare și tubulare cresc expresia NOS în timpul contracțiilor fazice la rândul lor reglează contracția limfatică și relaxarea (Bohlen și colab., 2009). Aceste descoperiri sugerează că pierderea gradienților de NO în jurul colectării limfaticelor datorită nivelurilor ridicate de exprimare a iNOS de către celulele inflamatorii perilimfatice afectează pomparea limfatică și are ca rezultat colectarea dilatației limfatice (un fenotip care este frecvent observat). Această concluzie este susținută de faptul că inhibarea in vivo a iNOS la șoarecii obezi care utilizează un inhibitor de molecule mici, 1400 W, îmbunătățește semnificativ pomparea limfatică și funcția limfatică generală (Torrisi și colab., 2016), iar nivelurile crescute de iNOS sunt cunoscute de cauzează anomalii ale funcției contractile limfatice într-o varietate de setări patologice (Liao și colab., 2011; Scallan și colab., 2016). Pe de altă parte, rapoartele experimentale ex vivo sugerează că cauzele NO bazale scad funcția contractilă și fluxul limfatic (Scallan și Davis, 2013).