Proteinele Dkk (Dickkopf) Arterioscleroza, tromboza și biologia vasculară
De la Centro Cardiologico Monzino, IRCCS, Milano, Italia.
Corespondență cu Cristina Banfi, dr., Centro Cardiologico Monzino IRCCS, via Parea 4, Milano 20138, Italia. E-mail
De la Centro Cardiologico Monzino, IRCCS, Milano, Italia.
Abstract
Studiile clinice și preclinice din ultimele 3 decenii au descoperit o multitudine de căi de semnalizare implicate în inițierea și progresia aterosclerozei. Din aceste studii, semnalizarea de către proteinele din familia Wnt a apărut recent ca un jucător important în dezvoltarea aterosclerozei. Semnalizarea Wnt se caracterizează printr-un număr mare de liganzi, receptori și coreceptori și poate fi reglată la mai multe niveluri diferite. Dintre modulatorii Wnt, proteinele Dkk (Dickkopf) conservate evolutive și în special Dkk-1, membrul fondator al familiei, sunt cele mai bine caracterizate. Rolul Dkks în fiziopatologia peretelui arterial este doar parțial înțeles, dar implicarea lor în ateroscleroză devine din ce în ce mai evidentă. Această revizuire introduce constatări cheie recente privind proteinele Dkk și funcțiile acestora în ateroscleroză și discută despre importanța potențială a modulării semnalizării Dkk ca parte a unei noi strategii îmbunătățite pentru prevenirea și tratarea bolilor legate de ateroscleroză.
Prezentare vizuală -
O prezentare vizuală online este disponibilă pentru acest articol.
Repere
Proteinele familiei Dkk (Dickkopf) sunt regulatori importanți ai căii de semnalizare Wnt/β-catenină, care joacă roluri cheie în multe procese biologice esențiale și într-o varietate de boli, inclusiv boli cardiovasculare.
Pe lângă modularea căii canonice Wnt, Dkks poate interfera cu semnalizarea Wnt necanonică și poate exercita activități independente de Wnt, sugerând funcții dependente de context.
Rolul Dkks în fiziopatologia peretelui arterial este doar parțial înțeles, dar dovezile crescânde sugerează că aceste proteine, în special Dkk-1 - membru fondator al familiei - au potențialul de a aduce contribuții importante la dezvoltarea aterosclerozei.
Dkk-1 a apărut recent ca un biomarker candidat promițător pentru o mai bună stratificare a pacienților cu risc cardiovascular ridicat și o țintă nouă a statinelor, care reprezintă piatra de temelie a prevenirii și tratamentului bolilor cardiovasculare.
Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a stabili potențialul terapeutic al vizării proteinelor Dkk pentru prevenirea și tratarea bolilor legate de ateroscleroză.
De la descoperirea lor, mai multe studii au implicat proteinele Dkk în bolile umane, cancerul principal, oasele și bolile neurodegenerative. 16,17 Mai recent, semnalizarea de către Dkks a câștigat atenție și în domeniul cardiovascular, iar descoperirile despre rolul Dkk-1 și Dkk-3 în fiziopatologia peretelui arterial apar acum, sugerând că aceste proteine sunt implicate în reglarea ateroscleroza. Dkk-2 și Dkk-4 au fost mult mai puțin studiate decât Dkk-1 și Dkk-3, iar funcția lor moleculară și posibila implicare în ateroscleroză rămân în mare parte necunoscute. Această revizuire oferă informații despre rolul proteinelor Dkk în ateroscleroză și discută despre valoarea potențială a Dkks ca noi ținte pentru ateroprotecție.
Dkk-1: un inhibitor Wnt/β-Catenin cu rol proaterogen
Dkk-1, membru fondator al familiei, este o glicoproteină secretată care a fost caracterizată cel mai extins ca un inhibitor al căii Wnt 17 canonice dependente de β-catenină (Figura 1). Acționează prin blocarea legării liganzilor Wnt la coreceptorii lor LRP (proteină legată de receptorul lipoproteinelor cu densitate mică) 5 sau 6. 17 Mai recent, Dkk-1 a fost, de asemenea, legat de activarea semnalizării Wnt independente de β-catenină. Acest mod de acțiune nu este bine înțeles, dar este probabil indirect și implică Dkk-1 deplasarea balanței de semnalizare Wnt de la calea dependentă de β-catenină la căi independente de β-catenină. 19 În sfârșit, în afară de legarea la LRP5/6, Dkk-1 este un ligand cu afinitate ridicată pentru proteinele transmembranare Krm (Kremen) 1 și 2. Interacțiunea dintre LRP6, Dkk-1 și Krm declanșează internalizarea și degradarea Receptorul LRP, oferind astfel un mecanism suplimentar pentru inhibarea semnalizării Wnt. 20
Datele din studiile pe animale și din alte investigații in vitro susțin observațiile la oameni (tabelele 1-3). La șoareci ApoE -/-, reducerea silențioasă a Dkk-1 a redus dezvoltarea leziunilor aterosclerotice, 37,38 în timp ce supraexprimarea Dkk-1 a promovat formarea și vulnerabilitatea plăcii și a crescut apoptoza EC. 38 În EC ale venei ombilicale umane, atât perturbarea stresului laminar de forfecare, cât și expunerea la oxLDL (lipoproteine oxidate cu densitate scăzută) au indus expresia Dkk-1, în timp ce silențierea Dkk-1 a împiedicat efectele dăunătoare ale acestor factori proaterogeni. 37,38 În plus, datele obținute în EC primare de aortă bovină sugerează că semnalizarea Dkk-1 poate promova tranziția endotelial-mezenchimală, un proces care a apărut recent ca un important motor al inițierii și progresiei aterosclerozei, unde expresia markerilor endoteliali și funcțiile se pierd și se dobândește expresia celulelor mezenchimale și funcțiile. 42
tabelul 1. Dovezi clinice care susțin un rol pentru Dkks în bolile legate de ateroscleroză
11-dehidro-TXB2 indică 11-dehidro-tromboxan B2; SCA, sindroame coronariene acute; ADMA, dimetilarginină asimetrică; AS, stenoză aortică; ASA, aspirină; CAD, boala coronariană; CCA-IMT, grosimea intima-media a arterei carotide comune; CHD, boli coronariene; CV, cardiovascular; BCV, boli cardiovasculare; Dkk-1, proteina 1 legată de Dickkopf (Dickkopf-1); Dkk-3, proteina 3 legată de Dickkopf (Dickkopf-3); MI, infarct miocardic; SA, angină stabilă; sCD40L, CD40L solubil; T2DM, diabet zaharat tip 2; și UA, angină pectorală instabilă.
masa 2. Dovezi in vitro care susțin un rol pentru dkks în ateroscleroză
apoJ indică apolipoproteina J; AKT, protein kinaza B; ATF6, activând factorul de transcripție 6; CREB, proteină de legare a elementelor responsive AMPc; CXCR7, receptor de chemokină C-X-C tip 7; Dkk-1, proteina 1 legată de Dickkopf (Dickkopf-1); Dkk-3, proteina 3 legată de Dickkopf (Dickkopf-3); Dvl1, dezvelit-1; CE, celulă endotelială; ER, reticul endoplasmatic; ERK1/2, kinaze extracelulare cu reglare a semnalului 1/2; HUVEC, celule endoteliale ale venei ombilicale umane; IL, interleukină; JNK, kinază c-iunie N-terminală; MCP-1, proteină chimiotactică monocitică 1; OSS, solicitare de forfecare oscilatorie; oxLDL, lipoproteine oxidate cu densitate mică; PAI-1, inhibitor activator plasminogen tip 1; PAR1, receptor 1 activat de proteinază 1; PI3K, fosfatidilinozitol 3-kinază; PTX3, pentraxin 3; Rac1, substrat 1 al toxinei botulinice C3 legate de Ras; RhoA, familia de gene omolog Ras, membru A; ROR2, receptorul tirozin-protein transmembranez kinazic ROR2; Sca1, antigenul 1 al celulelor stem; și TGF, factor de creștere transformator.