Proteine ​​care detectează antimicrobiene în obezitate și diabet de tip 2 Îngrijirea diabetului

Ipoteza eficienței tamponării

  1. José María Moreno-Navarrete, doctor și
  2. José Manuel Fernández-Real, MD, doctorat ⇓
  1. Departamentul de Diabet, Endocrinologie și Nutriție, Institut d’Investigació Biomèdica de Girona (IdIBGi), CIBEROBN (CB06/03/010) și Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Girona, Spania
  1. ↵Autor corespondent: José M. Fernández-Real, jmfernandezreal.girona.icsgencat.cat .

Este cunoscut faptul că obezitatea este asociată cu un grup de boli metabolice, cum ar fi dislipidemia, hipertensiunea, rezistența la insulină, diabetul de tip 2 și ateroscleroza (1). Modificările sistemului imunitar înnăscut sunt din ce în ce mai recunoscute ca fiind legate intrinsec de căile metabolice la om (2). Elementul central al bolilor metabolice este rezistența la insulină asociată cu un status inflamator de grad scăzut (3). Mecanismele prin care citokinele proinflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF) -α, interleukina (IL) -6 și IL-1α, interacționează cu cascadele de transducție a semnalului insulinei celulare au fost mai bine înțelese în ultimii ani (4-6 ).). In vivo, a fost bine demonstrată o corelație directă între citokinele circulante proinflamatorii circulante și rezistența la insulină (3,7). Originea acestei activități inflamatorii crescute în obezitate și diabetul de tip 2 este practic necunoscută. Homeostazia sistemului imunitar este provocată de insulte externe continue, cum ar fi dietele bogate în acizi grași saturați (8), modele moleculare asociate cu agenții patogeni precum lipopolizaharida (LPS) (9), produse finale avansate de glicație (AGE) (10), sarcina infecției (11) și stresul oxidativ (12). Aceste insulte continue ar putea duce la un nivel cronic scăzut de inflamație asociat cu rezistența la insulină.

proteine

Aici, analizăm semnificația potențială a disfuncției neutrofilelor la subiecții cu diabet zaharat de tip 2 și consecința profilului modificat al proteinelor antimicrobiene care detectează tulburările metabolice legate de obezitate.

DISFUNCȚIA NEUTROFILĂ ÎN BOLI METABOLICE

Având în vedere că 60-70% din leucocitele din sânge sunt granulocite și peste 90% din granulocite sunt neutrofile, celulele polimorfonucleare (PMN) sunt cea mai mare fracțiune de celule albe din sânge. PMN posedă o varietate de funcții, inclusiv chemotaxie, aderență la endoteliu și agenți străini, fagocitoză și activitate microbicidă. PMN sunt capabili să pătrundă și să migreze în țesuturile infectate și să distrugă microorganismele invadatoare după internalizare, producând mai mulți agenți toxici, cum ar fi speciile reactive de oxigen (ROS), proteazele (elastaza) și proteinele care interferează cu dezvoltarea bacteriană.

Elgazar-Carmon și colab. (23) au raportat că hrănirea cu conținut ridicat de grăsimi determină o recrutare semnificativă a neutrofilelor în țesutul adipocitar intra-abdominal, atingând un vârf de 3-7 zile și cedând după aceea. Din acest motiv, autorii au speculat că această recrutare a neutrofilelor ar putea constitui un eveniment cheie în inițierea cascadei inflamatorii ca răspuns la hrănirea cu conținut ridicat de grăsimi. Aceste neutrofile pot produce factori chimiotactici, permițând infiltrarea macrofagelor și o stare inflamatorie cronică în țesutul adipos. Noțiunea că „infiltratul inflamator cronic” este precedat de un „infiltrat inflamator acut” tranzitoriu dominat de neutrofile este o paradigmă bine stabilită în procesele inflamatorii sistemice.

MARCATORI SPECIFICI DE DIABET DE TIP 2 - DISFUNCȚIE NEUTROFILĂ ASOCIATĂ

Mai multe proteine ​​antimicrobiene produse de neutrofile, cum ar fi lactoferina, proteina bactericidă/cu permeabilitate crescătoare și α-defensinele, au scăzut în asociere cu rezistența la insulină și diabetul de tip 2. Concentrația circulantă a acestor proteine ​​este în paralel cu capacitatea antimicrobiană scăzută a neutrofilelor de la subiecții diabetici de tip 2. Mai mult, una dintre aceste proteine ​​(lactoferina) a prezentat un efect direct asupra metabolismului, îmbunătățind acțiunea insulinei, creșterea activității proteinei AMP kinazei care detectează combustibilul și îmbunătățirea pierderii în greutate (24,25). Aici, rezumăm relația dintre markerii specifici ai disfuncției neutrofilelor și bolile metabolice.

Lactoferina

Lactoferina este o glicoproteină pleiotropă a sistemului imunitar înnăscut care este implicată în tamponarea LPS. Lactoferina este o glicoproteină monomerică de 80 kDa, cu un singur lanț polipeptidic de reziduuri de aminoacizi ~ 690 și două molecule de acid sialic, care este produsă de neutrofile și de mai multe tipuri de celule epiteliale. Neutrofilele sunt singura sursă care contribuie la cantități semnificative de lactoferină care circulă în sânge (26). Lactoferina este pliată în lobi terminali N- și COOH omologi, fiecare cuprinzând două domenii care înglobează un situs de legare a fierului conservat. Această proteină este încărcată pozitiv în regiunea NH2-terminală (primii 60 de aminoacizi) din lobul N la un pH fiziologic, deoarece este bogată în arginină (26). Lactoferina este capabilă să lege și să tamponeze alte modele moleculare asociate cu agenții patogeni, în plus față de LPS, ADN viral și ARN, secvențe CpG și componente solubile ale matricei extracelulare. Această abilitate este asociată cu activitatea antiinflamatorie a lactoferinei, după cum s-a demonstrat în mai multe studii (26), în care lactoferina a reglementat în jos producția de citokine proinflamatorii în linii celulare care acționează prin factor nuclear (NF) -κB (27) și la scăderea secreției de TNF-α și IL-6 la șoareci.

La om, concentrația de lactoferină în circulație în post a fost asociată invers cu IMC, raportul talie-șold, trigliceride în post și glucoză în post și asociată direct cu colesterolul HDL și sensibilitatea la insulină (17,28). Secreția de lactoferină a scăzut semnificativ în sângele integral sub stimul proinflamator (coincubare IL-6) și a crescut semnificativ după sensibilizarea la insulină (rosiglitazonă) (17). Mai mult, concentrația circulantă a lactoferinei a fost asociată cu funcția vasculară la subiecții obezi cu toleranță modificată la glucoză.

Pe de altă parte, două polimorfisme ale genei LTF nesinonime, care produc două modificări ale aminoacizilor în regiunea NH2-terminală, au fost asociate cu dislipidemie în funcție de starea de toleranță la glucoză (28). Concentrațiile de lactoferină circulante, atât la nivelul inițial, cât și la cele stimulate de grăsime, au fost, de asemenea, invers asociate cu lipemia postprandială, parametrii stresului oxidativ și inflamația indusă de grăsime la subiecții cu obezitate severă după aportul acut de grăsime (24). În obezitatea indusă de dietă bogată în grăsimi la șoarecii C57BL/6 J, tratamentul cu lactoferină a dus la scăderea în greutate, scăderea conținutului de grăsime corporală și dimensiunea adipocitelor (25).

In vitro, administrarea lactoferinei a îmbunătățit acțiunea insulinei (creșterea fosforilării 473Ser AKT indusă de insulină) în linia celulară 3T3-L1 de la șoarece și în liniile celulare HepG2 umane, chiar și în acele condiții în care răspunsul la insulină a fost reglat în jos (în condiții proinflamatorii și administrare de dexametazonă ). Mai mult, lactoferina a condus la adipogeneza tocită în contextul fosforilării crescute a 172ThrAMPK și a activității retinoblastomului în celulele 3T3-L1 (29).