Progrese în tratamentul căilor antiinflamatorii colinergice în bolile gastrointestinale de
Secția a II-a de Gastroenterologie
Primul spital afiliat al Universității medicale Dalian
222 Zhongshan Road, Xigang, Dalian, Liaoning 0086-116011 (China)
Articole similare pentru „”
- Stare de nervozitate
Abstract
Introducere
Ca tratament, VNS a atras o atenție extinsă, iar aplicarea sa în bolile gastro-intestinale se extinde treptat. VNS include stimulare electrică (EVNS), stimulare chimică, puncte de acupunctură și așa mai departe. În tratamentul VNS, efectul antiinflamator este cel mai important. Calea antiinflamatoare a VN nu numai că joacă un rol în axa creier-intestin-ficat, dar mediază și reglarea neuroimunității. Studiul suplimentar al acestui mecanism de neuroreglare va oferi mai multe perspective pentru tratamentul bolilor gastrointestinale și va pune bazele pentru găsirea de noi ținte terapeutice pentru bolile imune intestinale.
Calea antiinflamatorie colinergică
Anatomie
Ca o conexiune bidirecțională între creier și sistemul imunitar, VN poate reduce procesul de deteriorare inflamatorie în afara SNC [7]. Citokinele și/sau endotoxinele pot fi detectate în circulație atunci când apare inflamația sistemică. Cercetările efectuate pe animale au arătat în mod clar că creierul poate percepe prezența citokinelor și/sau endotoxinelor în zona postrema, organul vasculum al laminei terminale și organul subfornical [8]. În condiția inflamației periferice locale, organele circumventriculare nu pot fi activate din cauza lipsei sau a nivelului prea scăzut de citokine. În acest mediu, creierul simte inflamația prin introducerea receptorilor de citokine (IL-1) pe aferențe vagale și celule glomus adiacente VN. În acest mecanism „reflex inflamator”, eliberarea crescută a citokinelor inflamatorii locale activează fibrele nervoase vagale, care transmit semnale din fibrele nervoase vagale către nucleul tractus solitarius (NTS) al medularei oblongate. Și NTS a proiectat apoi către neuronii eferenți ai nucleului motor dorsal al VN, mai departe către ganglionul înnăscut al viscerelor [9].
VN acoperă aproape întregul tract gastrointestinal. Fibrele nervoase ale nucleului ambiguu ale trunchiului cerebral și nucleul motor dorsal al VN inervează tractul digestiv superior și respectiv, în timp ce tractul nervului sacral inervează colonul distal, rectul și canalul anal [10-14]. Fibrele eferente din nucleul vagal dorsal se conectează cu nervul splenic din ganglionul mezenteric celiac și transmit semnale antiinflamatorii către splină. Terminațiile nervoase splenice eliberează noradrenalină activează receptorii adrenergici ai limfocitelor T specifice (celule T ChAT +), care exprimă colină acetiltransferază și sintetizează ACh. Celulele CHAT + T activate de noradrenalină intră în macrofage splenice și eliberează ACh. ACh eliberat de celulele T ChAT + activează α7nAChR în macrofage, rezultând o reglare descendentă a producției și eliberării citokinelor proinflamatorii, în timp ce nivelul citokinelor antiinflamatorii rămâne neschimbat [15]. Cu alte cuvinte, în loc să ajungă direct la lamina propria, sinapsele fibrelor eferente vagi acționează asupra neuronilor intestinali care inervează lamina propria și apoi eliberează ACh pe receptorii nicotinici sau muscarinici.
α7 Receptor ACot nicotinic
Receptorii de nicotină sunt considerați a fi complexe de canale ionice cu ligand. În prezent, se crede că ACh joacă un rol antiinflamator prin legarea în mare măsură de receptorii nicotinei [16]. Receptorii muscarinici și receptorii de nicotină joacă un rol important în scăderea nivelului factorului de necroză tumorală (TNF) în endotoxemie, dar efectul antiinflamator al VN asupra celulelor imune periferice nu are legătură cu receptorii muscarinici [17]. Prin urmare, sunt discutate în principal efectele antiinflamatorii mediate de receptorii nicotinici.
Α7nAChR este un oligomer omolog exprimat extensiv în SNC și pe lângă activitatea lor ionică; aceste proteine de membrană reglează mai multe cascade de semnal în aval [18]. Transmite acțiuni potențiale electrice între sinapsele colinergice prin legarea la neurotransmițătorul ACh. α7nAChR este esențial pentru răspunsul antiinflamator colinergic și este exprimat pe suprafața multor celule inflamatorii, cum ar fi macrofage, celule dendritice, limfocite B și T, neutrofile polimorfonucleare, celule endoteliale, microglia și mastocite [19-21].
CAIP mediat de α7nAChR este asociat cu multe boli. Recent, Kong și colab. [22] a explorat efectul protector al α7nAChR asupra cardiomiopatiei induse de lipopolizaharidă (LPS) de către CAIP, care inversează procesul patologic al cardiomiopatiei și reduce apoptoza cardiomiocitelor. Yamada și Ichinose [23] au descoperit că α7nAChR reglează, de asemenea, inflamația pulmonară și activarea acesteia inhibă sinteza citokinelor în diferite celule imune, inclusiv celulele respiratorii. În plus, Hayashi și colab. [24, 25] au descoperit, de asemenea, că α7nAChR nu numai că joacă un rol în inflamația pulmonară, dar poate, de asemenea, să regleze sistemul imunitar înnăscut, să regleze funcția defensivă a celulelor canceroase și să afecteze funcția de creștere și secreție a celulelor canceroase. Ibrahim și colab. [26] au constatat că galantamina (agonist α7nAChR) poate îmbunătăți rata de supraviețuire a șoarecilor cu leziuni renale acute și poate îmbunătăți condițiile histopatologice. După inhibarea α7nAChR, acest efect protector dispare, sugerând că acest receptor joacă, de asemenea, un rol semnificativ în protecția inflamației renale. Mai mult, α7nAChR are efecte antiinflamatorii în bolile neurologice, cum ar fi encefalopatia ischemică și artrita [27].
Dintre bolile gastro-intestinale, unii cercetători au demonstrat că macrofagele sunt situate în apropierea terminațiilor nervoase ale mușchiului circular gastric și ale plexului ileal prin imunohistochimie dublă etichetată utilizând fibre eferente vagale și macrofage vaginale ACh transportoare pozitive. [28]. De exemplu, Mihara și colab. [29] a constatat că activarea α7nAChR exprimată în celulele mezoteliale intestinale a redus expresia factorului inflamator IL-1β. În modelul experimental de colită, Salaga și colab. [30] și Tasaka și colab. [31] ambele au indicat faptul că α7nAChR R ar putea fi activat pentru a modifica numărul sau activarea celulelor imune intestinale pentru a atenua colita. În ceea ce privește îmbunătățirea obstrucției intestinale postoperatorii (POI), Hong și colab. [32] a arătat că activarea α7nAChR pe macrofage ar putea inhiba inflamația peretelui intestinal și dezvoltarea POI.
α7nAChR Mecanism de semnalizare intracelulară
După activarea macrofagelor α7nAChR, pot apărea o serie de modificări ale semnalului intracelular, ducând la o scădere a citokinelor inflamatorii, cum ar fi proteina grupului 1 cu mobilitate ridicată (HMGB1) și TNF-α. Cercetarea actuală se concentrează pe 3 mecanisme de semnal posibile (Fig. 1): În primul rând, prin reglarea factorului de transcripție B (NF-κB), α7nAChR activând expresia citokinelor proinflamatorii participă la reglarea proceselor inflamatorii. În al doilea rând, activați cascada de semnalizare JAK2/STAT3 pentru a regla răspunsurile inflamatorii. În cele din urmă, mecanismul dependent de Ca 2+ activează PKC clasic, ducând la producția crescută de specii reactive de oxigen și la activarea căii PI3K/Akt/Nrf-2, care induce expresia hemoxigenazei (HO-1) în macrofage pentru a regla inflamația. raspuns.