Produsele naturale ca sursă bogată de medicamente care vizează tau pentru boala Alzheimer
Laurent Calcul
1 Departamentul de chimie și centru pentru descoperirea și inovarea medicamentelor, Universitatea din Florida de Sud, FL, SUA
Bo Zhang
2 Departamentul de Medicină Moleculară și Sănătate USF Byrd Alzheimer Institute, University of South Florida, FL, SUA
Umesh K Jinwal
3 Departamentul de Științe Farmaceutice și Sănătate USF Byrd Alzheimer Institute, Universitatea din Florida de Sud, FL, SUA
Chad A Dickey
2 Departamentul de Medicină Moleculară și Sănătate USF Byrd Alzheimer Institute, University of South Florida, FL, SUA
Bill J Baker
1 Departamentul de chimie și centru pentru descoperirea și inovarea medicamentelor, Universitatea din Florida de Sud, FL, SUA
Abstract
Boala Alzheimer (AD) este o tulburare neurodegenerativă și cea mai comună formă de demență, afectând peste 5,4 milioane de persoane din SUA. Deși cauza AD nu este bine înțeleasă, ipotezele colinergice, amiloide și tau au fost propuse pentru a explica dezvoltarea acesteia. Descoperirea medicamentelor pentru AD bazată pe teoriile colinergice și amiloide nu a fost eficientă. În acest articol vom rezuma produsele naturale pe bază de tau ca terapie AD dintr-o varietate de surse biologice, inclusiv agentul anti-amiloid curcumină, izolat din curcuma, stabilizatorul microtubulilor paclitaxel, din Pacific Yew Taxus brevifolia și Hsp90 derivat din Streptomyces inhibitor, geldanamicină. Abordarea neglijată a compensării agregării tau va fi cel mai probabil următorul obiectiv pentru descoperirea medicamentelor AD.
Boala Alzheimer (AD) a fost descrisă pentru prima dată în 1906 de Aloysius 'Alois' Alzheimer, un psihiatru și neuropatolog german care a identificat și descris plăci amiloide (Aβ) și încurcături neurofibrilare (NFT) de la un pacient în vârstă de 51 de ani, numit Auguste Deter, care a prezentat un comportament afectat în mod ciudat [1]. Simptomele observate pentru AD sunt legate de declinul cognitiv, pierderea memoriei, confuzie, probleme cu cititul, scrierea și vorbirea, împreună cu schimbările de dispoziție și personalitate. Pe măsură ce boala progresează, pacienții cu AD se retrag din ce în ce mai mult din muncă și activități sociale pentru a depinde de îngrijirea totală de la îngrijitori [2]. Deoarece Alois Alzheimer a descris boala, cauza sa rămâne necunoscută, cu excepția a mai puțin de 5% din cazuri care sunt genetice, cu mutații observate în proteina precursoare amiloidă [3], presenilin-1 și -2 [4], care prezintă AD familial autosomal dominant și în apolipoproteina E-e4 autozomal-recesivă (ApoE4) [5]. Au fost propuse mai multe ipoteze pentru a explica debutul și dezvoltarea AD. Ipoteza colinergică afirmă că producția scăzută de acetilcolină (ACh) inițiază AD, în timp ce observarea Aβ și NFT duce la amiloid și tau ipoteze ca cauze ale dezvoltării AD.
Strategia acetilcolinei
Ipoteza colinergică a AD a apărut după ce au fost observate deficite ale neurotransmițătorului ACh la pacienții cu AD. Activitatea ACh este reglată de serina protează AChE, care descompune ACh în SNC prin catalizarea hidrolizei ACh în acetat și colină (Figura 1) [6]. Terapia se bazează pe medicamente care inhibă AChE, care inactivează ACh la sinapsă. Inhibarea AChE previne descompunerea normală a ACh pentru a compensa concentrațiile scăzute de ACh care sunt caracteristice AD.
Descompunerea acetilcolinei prin acetilcolina esteraza.
De la ipoteza amiloidului la tau
NFT: încurcături neurofibrilare; PHF: Filamente elicoidale împerecheate.
Tratamente farmaceutice AD
În prezent, nu există remedii pentru AD și doar cinci medicamente disponibile pentru tratarea simptomelor: patru inhibitori ai AChE, medicamente dezvoltate exclusiv pe ipoteza colinergică și un antagonist al receptorilor N-metil-d-aspartat (adică, NMDA) [27.201]. Primele medicamente antidiabetice, începând cu Cognex® (tacrine) în 1993, au fost dezvoltate pe baza ipotezei colinergice a AD. Cognex®, Aricept® (donepezil), Exelon® (rivastigmină) și Razadyne® (galantamină) sunt toți inhibitori ai AChE și speranța a fost că inhibarea activității AChE va menține nivelul ACh la pacienții cu AD (Tabelul I). Medicamentul mai recent aprobat memantina diferă ușor în abordarea sa, acționând în schimb asupra sistemului glutamatergic, dar eficacitatea sa pare limitată la cei cu AD moderată până la severă și prezintă efecte limitate [28,29].
Tabelul I
Medicamentele împotriva bolii Alzheimer și compuși selectați în diferite etape ale studiilor clinice.
| Tacrine | Cognex ® | Sintetic | Inhibitori AChE | Piaţă | 1993 |
| Donepezil | Aricept ® | Sintetic | Inhibitori AChE | Piaţă | 1996 |
| Rivastigmină | Exelon ® | Sintetic (inspirat de produsul natural) | Inhibitori AChE | Piaţă | 2000 |
| Galantamina | Razadyne ® | Produs natural (plantă) | Inhibitori AChE | Piaţă | 2001 |
| Memantină | Axura®, Namenda®, Abixa® și Memox | Sintetic | Antagonist al receptorului N-metil-d-aspartatului | Piaţă | 2004 |
| Curcumina | Produs natural (plantă) | Plăci Aβ | Faza II | ||
| Homotaurină | Alzhamed ™ | Produs natural (alge) | Plăci Aβ | Faza III (eșuată) | |
| R-flurbiprofen | Flurizan ™ | Sintetic | Plăci Aβ | Faza III (eșuată) | |
| Minociclina | Sintetic (inspirat de produsul natural) | Aβ/tau/microglia | Faza II | ||
| Albastru de metil | Rember ™ | Sintetic | Agregarea Tau | Faza II | |
| Tideglusib | Zentylor ™ | Sintetic | Agregarea Tau | Faza II |