Prevenirea creșterii în greutate indusă de Olanzapină utilizând Betahistina Un studiu într-un model de șobolan cu cronică

Laborator de cercetare antipsihotică a afilierilor, Institutul de cercetare medicală și sănătate Illawarra, Universitatea din Wollongong, Wollongong, NSW, Australia, Centrul pentru neuroștiințe translaționale, Școala de Medicină și Institutul de cercetare medicală și sănătate Illawarra, Universitatea din Wollongong, Wollongong, NSW, Australia

Afilieri Center for Translational Neuroscience, School of Medicine, and Illawarra Health and Medical Research Institute, University of Wollongong, Wollongong, NSW, Australia, Schizophrenia Research Institute, Sydney, NSW, Australia

Centrul de afiliere pentru neuroștiințe translaționale, Facultatea de Medicină și Institutul de cercetare medicală și sănătate Illawarra, Universitatea din Wollongong, Wollongong, NSW, Australia

Afilieri Laborator de cercetare antipsihotică, Institutul de cercetare medicală și sănătate Illawarra, Universitatea din Wollongong, Wollongong, NSW, Australia, Centrul pentru neuroștiințe translaționale, Școala de Medicină și Institutul de cercetare medicală și sănătate Illawarra, Universitatea din Wollongong, Wollongong, NSW, Australia, Schizofrenia Institutul de Cercetare, Sydney, NSW, Australia

Jiamei Lian,
Xu-Feng Huang,
Nagesh Pai,
Chao Deng

Cifre

Abstract

Citare: Lian J, Huang X-F, Pai N, Deng C (2014) Prevenirea creșterii în greutate indusă de olanzapină folosind Betahistina: un studiu într-un model de șobolan cu tratament cronic cu olanzapină. PLoS ONE 9 (8): e104160. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0104160

Editor: Miguel López, Universitatea din Santiago de Compostela Facultatea de Medicină - CIMUS, Spania

Primit: 9 mai 2014; Admis: 11 iulie 2014; Publicat: 1 august 2014

Disponibilitatea datelor: Autorii confirmă că toate datele care stau la baza constatărilor sunt pe deplin disponibile fără restricții. Toate datele relevante se găsesc în lucrare.

Finanțarea: Acest studiu a fost susținut de subvențiile pentru proiectul Australian National Health and Medical Research Council (NHMRC, www.nhmrc.gov.au) (APP1027493 la XH și CD; APP1008473 la CD) și de Schizophrenia Research Institute (SRI, www.schizophreniaresearch) .org.au), utilizând finanțarea infrastructurii de la New South Wales Health. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.

Interese concurente: JL declară că nu există interese concurente. XH și CD au fost susținute de Consiliul Național Australian de Sănătate și Cercetare Medicală și de Institutul de Cercetare Schizofrenie. NP a primit un onorariu și subvenții de la Janssen, Astra Zeneca, Bristol Myer, Pfizer, Organon, Lundbeck, Eli Lilly și Sanofi Aventis. Acest lucru nu modifică aderarea autorilor la toate politicile PLoS ONE privind schimbul de date și materiale.

Introducere

Medicamentele antipsihotice de a doua generație au depășit agenții de primă generație ca primă linie de tratament pentru schizofrenie. Dintre acestea, olanzapina este unul dintre cele mai prescrise medicamente antipsihotice pentru tratarea schizofreniei și a altor tulburări mentale grave, cum ar fi tulburarea bipolară, demența, depresia majoră și sindromul Tourette datorită tolerabilității sale crescute [1] - [6]. Din păcate, olanzapina, împreună cu clozapina, prezintă cel mai mare risc de creștere substanțială în greutate, obezitate și alte tulburări metabolice grave, inclusiv diabetul zaharat de tip II, cu risc crescut de boli cardiovasculare și deces prematur [6] - [13].

Olanzapina are afinități mari de legare cu receptori multipli de neurotransmițători, inclusiv dopamina D2, serotonina 5-HT2A și 5-HT2C, receptorii histaminei H1 și receptorii muscarinici M1 și M3 [8], [14]. În timp ce receptorii D2 și 5-HT2A joacă un rol critic în efectele terapeutice ale olanzapinei [15], [16], dovezile indică faptul că receptorii H1, 5-HT2C și M3 sunt implicați în efectele secundare metabolice induse de antipsihotice [8]. ], [9], [17] - [24]. Dovezi puternice sugerează că antagonismul receptorilor H1 este factorul cheie care contribuie la creșterea în greutate indusă de olanzapină/clozapină și obezitate [9], [18], [19], [24] - [26]. De fapt, o asociere semnificativă de interacțiune între variantele genetice ale receptorilor H1 (rs346074-rs346070) și IMC/obezitate a fost identificată recent la pacienții cu tulburări psihotice non-afective, tratați cu antipsihotice cu afinitate mare a receptorului H1 olanzapină, clozapină și quetiapină [ 27].

Recent, am constatat că un tratament de scurtă durată (2 săptămâni) cu betahistină (un agonist H1R/antagonist H3R) și olanzapină a dus la o reducere de -45% a creșterii în greutate la șobolanii care nu au primit medicamente, comparativ cu cei tratați exclusiv cu olanzapină [ 46]. Această constatare a fost confirmată de un studiu clinic recent pe termen scurt (6 săptămâni) în care pacienții cu primul episod de schizofrenie cu un tratament combinat de olanzapină, betahistină și reboxetină (un inhibitor selectiv al recaptării norepinefrinei) au avut o creștere semnificativ mai mică în greutate decât cei tratați cu olanzapină. numai [47], în timp ce tratamentul combinat betahistină + reboxetină a produs un efect de atenuare a greutății de două ori mai mare decât tratamentul cu reboxetină singur [47], [48].

Aceste rezultate clinice pe animale și din studiile pe termen scurt au susținut efectele betahistinei în atenuarea creșterii în greutate indusă de olanzapină la subiecții care nu au primit medicamente [46]. Este demn de remarcat faptul că pacienții clinici care suferă de schizofrenie, boli bipolare și alte tulburări mentale se confruntă adesea cu tratament cronic, chiar pe tot parcursul vieții, cu medicamente antipsihotice [5]. Deoarece betahistina are un profil de siguranță foarte ridicat, cu reacții adverse extrem de scăzute (1-100.000) la medicamente [49], are un potențial imens pentru gestionarea cronică a creșterii în greutate induse de antipsihotice și a obezității în schizofrenie și alte tulburări mentale. Este important de reținut că antipsihoticele determină o creștere semnificativă a greutății corporale nu numai la pacienții care nu au primit medicamente, ci și la pacienții cronici care au avut deja o expunere antipsihotică anterioară [5], [13], [26]. Cu toate acestea, nu a fost clar dacă co-tratamentul cronic al betahistinei și olanzapinei ar avea efecte similare de atenuare a greutății, așa că acest lucru a fost abordat în acest studiu cronic pe animale. Mai mult, efectele co-tratamentului cronic al olanzapinei și/sau betahistinei asupra nivelurilor de proteine ale receptorilor H1, AMPKα, pAMPKα, NPY și POMC în hipotalamus, precum și nivelurile UCP1, PGC-1α și PGC-1β în BAT au fost, de asemenea, anchetați.