PPAR 𝜹 Agonism pentru tratamentul obezității și tulburărilor asociate Provocări și oportunități
Revizuirea articolului Acces deschis
Mylène Perreault, David V. Erbe, James F. Tobin, "PPAR
Agonism pentru tratamentul obezității și tulburărilor asociate: provocări și oportunități ", Cercetare PPAR, vol. 2008, ID articol 125387, 9 pagini, 2008. https://doi.org/10.1155/2008/125387
Agonism pentru tratamentul obezității și tulburărilor asociate: provocări și oportunități
1 Departamentul de boli cardiovasculare și metabolice, Wyeth Research, 200 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140, SUA
Abstract
Prevalența obezității în SUA și în întreaga lume a atins proporții epidemice în ultimele două decenii. Medicamentele disponibile în prezent pentru tratamentul obezității oferă nu mai mult de 5% pierdere în greutate ajustată cu placebo și sunt asociate cu efecte secundare nedorite. Modulatorii receptorilor cu proliferator activat de peroxisom (PPAR) oferă beneficii potențiale pentru tratamentul obezității și a complicațiilor asociate acesteia, dar dezvoltarea lor a fost complicată de provocări biologice, tehnice și de reglementare. În ciuda provocărilor semnificative, modulatorii PPAR sunt ținte atractive pentru tratamentul obezității și ar putea oferi o alternativă viabilă milioanelor de pacienți care nu reușesc să slăbească în urma unor protocoale riguroase de dietă și exerciții. În plus, modulatorii PPAR au avantajul potențial adăugat de a ameliora comorbiditățile asociate.
1. Introducere
În ultimele două decenii, incidența obezității s-a triplat în țările în curs de dezvoltare, cu peste 1,1 miliarde de adulți supraponderali la nivel mondial și 312 milioane dintre aceștia obezi [1]. Obezitatea a fost legată cauzal de dezvoltarea anumitor forme de cancer, boli cardiovasculare, apnee în somn, tulburări psihiatrice și diabet de tip 2 (T2D) [2-6]. În paralel cu rata crescândă a obezității, incidența T2D a crescut dramatic și la nivel mondial și se crede că peste 366 de milioane de persoane vor deveni diabetice până în 2030 [1]. Descoperirile recente indică adipozitatea viscerală ca o legătură cauzală pentru dezvoltarea T2D indusă de obezitate. Țesutul adipos visceral (TVA) este metabolic mai activ decât țesutul adipos subcutanat și secretă un număr de adipokine [7, 8]. Îndepărtarea chirurgicală a 0,6 kg (0,8% grăsime totală) de TVA a îmbunătățit semnificativ sensibilitatea la insulină la pacienții obezi [9], în timp ce îndepărtarea unor cantități mari de țesut adipos subcutanat nu [10]. Aceste descoperiri au sugerat că țesutul adipos nu mai poate fi considerat un țesut inert strict implicat în depozitarea lipidelor, ci este mai degrabă un organ endocrin capabil să regleze mai multe aspecte ale metabolismului.
În prezent, câteva medicamente sunt aprobate pentru tratamentul pe termen lung al obezității, dar eficacitatea lor este limitată. Atât sibutramina (Meridia), cât și orlistatul (Xenical) sunt disponibile timp de aproximativ 10 ani pentru tratamentul obezității, dar acești agenți induc doar o pierdere modestă în greutate la un an de 4,2% și respectiv 2,9% [11]. Mai recent, agonistul invers al receptorului cannabinoid-1 (CB1), rimonabantul, a fost asociat cu o pierdere semnificativă în greutate în mai multe studii clinice globale, inclusiv RIO-Europa, RIO-lipide, RIO-Diabet și RIO-America de Nord [11] . Deși rimonabantul a indus o reducere a greutății ajustată cu placebo cu aproximativ 5% în aceste studii, nu a fost aprobat în SUA, în principal din motive de siguranță neurologică și psihiatrică [12]. Recent, s-a demonstrat că exenatida agonistă GLP-1 antidiabetică (Byetta) reduce semnificativ greutatea corporală medie (-4,7%) față de valoarea inițială după 2 ani de tratament [13]. Acest medicament oferă beneficii față de terapiile existente, deoarece combină scăderea în greutate și îmbunătățirea hemoglobinei glicozilate (HbA1c), a funcției hepatice și a tensiunii arteriale [13]. Au fost raportate efecte secundare, inclusiv greață și vărsături [14], și cazuri rare de pancreatită acută [15]. Cu toate acestea, exenatida nu este în prezent aprobată pentru tratamentul obezității.
Cu nu mai mult de 5% pierdere în greutate ajustată cu placebo observată la tratamentele disponibile în prezent, sunt necesare mai multe medicamente pentru a oferi pacienților opțiuni terapeutice sigure și eficiente. Descoperirile recente au sugerat că agoniștii delta ai receptorului activat cu proliferatorul peroxizomului (PPAR) ar putea induce pierderea în greutate corporală prin creșterea cheltuielilor de energie și oxidarea acizilor grași [16]. De fapt, PPARδ agonism fie singur, fie în combinație cu agonismul PPARα și/sau PPARγar putea induce nu numai pierderea în greutate corporală, ci ar putea îmbunătăți și alți parametri metabolici, inclusiv sensibilitatea la insulină și profilurile lipidice, producând astfel beneficii asociate cu comorbiditățile stării obeze.
2. Mecanismul de acțiune al PPAR-urilor
2.1. PPARγ
2.2. PPARα
PPARα este exprimată predominant în țesuturi puternic oxidative, inclusiv ficat, mușchi scheletic, țesut adipos maro și inimă [35, 36] și este ținta clasei de medicamente fibrate utilizate pentru tratamentul dislipidemiei. Fibratele scad nivelul trigliceridelor atât la rozătoare, cât și la oameni, prin epuizarea rezervei de acizi grași liberi (FFA) prin oxidarea peroxizomală și a acizilor grași mitocondriale. PPARα activarea a fost asociată cu o expresie crescută a genelor implicate în toate etapele utilizării acizilor grași, inclusiv descompunerea particulelor de trigliceride în acizi grași liberi prin lipoproteină lipază (LPL), transportul acizilor grași liberi în interiorul celulelor de către proteinele de transport ale acizilor grași ( FATP), și peroxizomal și mitocondrial β-oxidarea prin activarea acil CoA oxidazei (ACO) și a lanțului mediu acil CoA decarboxilazei (MCAD). În plus, PPARα este implicat în calea de transport inversă a colesterolului și contribuie la producerea de HDL la om prin creșterea expresiei principalului constituent al colesterolului lipoproteinelor cu densitate mare (HDL), apolipoproteinei A1 (ApoA1) [37], precum și prin creșterea legării ATP transportor de casete A1 (ABCA1) [37].
Recent, PPARα a fost implicat și în reglarea greutății corporale prin suprimarea apetitului. La rozătoare, PPARα agoniști, inclusiv WY-14643, fenofibrat și oleoiletanolamidă (OEA), au fost raportate că induc pierderea în greutate corporală într-un PPARα-mod specific [38, 39]. Unul dintre mecanismele propuse implică stimularea unor regiuni specifice ale creierului care controlează sațietatea prin [40] activarea nervului vagal. Interesant este PPARα agoniștii nu mai pot induce suprimarea apetitului la șobolani la care nervul vagal a fost tăiat [38]. De asemenea, este posibil ca PPARα induce suprimarea poftei de mâncare prin alte mecanisme, inclusiv secreția de FGF-21 [41-43] sau creșterea oxidării acizilor grași și producerea corpurilor cetonice [44, 45].
2.3. PPARδ
PPARδ a fost caracterizată recent la rozătoare și la oameni și este mai răspândită decât cei doi omologi cu niveluri ridicate de exprimare în mușchiul scheletic, inima, rinichii, țesutul adipos, ficatul și macrofagele [46]. Rolul fiziologic al PPARδ a fost elucidată nu numai prin abordări genetice, ci și prin activarea farmacologică a receptorului cu agoniști specifici, inclusiv GW501516. Un rol major pentru PPARδ în reglarea greutății corporale a fost raportată la șoareci care supraexprimă o formă activă constitutivă de PPARδ în țesutul adipos. Acești șoareci sunt rezistenți la obezitatea indusă de dietă (DIO) și sunt protejați împotriva dezvoltării obezității induse genetic prin inducerea cheltuielilor de energie prin oxidarea acidului gras mitocondrial și decuplarea energiei [16]. De asemenea, este posibil ca PPARδ induce pierderea în greutate corporală prin reglarea centrală a suprimării poftei de mâncare de la PPARδ s-a demonstrat că mediază răspunsul hiperfagic în urma ischemiei cerebrale focale [47].
Pe lângă inducerea pierderii în greutate corporală, PPARδ s-a demonstrat că activarea îmbunătățește profilul lipidic prin epuizarea bazei de acizi grași prin oxidarea mitocondrială a acizilor grași [16, 48] și prin creșterea transportului invers al colesterolului [49]. Tratamentul de două săptămâni al voluntarilor sănătoși cu GW501516 a crescut semnificativ HDLc și a scăzut trigliceridele în comparație cu subiecții tratați cu placebo [50]. PPARδ expresia este reglată în sus în mușchiul scheletic al subiecților T2D și șobolanilor hrăniți cu grăsimi după perioade de efort [46, 51-54] și poate juca un rol în furnizarea unei surse continue de energie pentru a susține creșterea cererii de energie. În concordanță cu această ipoteză, supraexprimarea PPAR a mușchilor scheleticiδ a fost asociată cu trecerea semnificativă a tipului de mușchi de la fibrele glicolitice la fibre oxidative, susținând în continuare rolul său în oxidarea lipidelor [55]. Interesant este că PPAR al mușchilor scheleticiδ șoarecii transgenici au fost mai rezistenți la oboseală după exerciții intense [55], sugerând un PPARδ-schimbarea indusă în utilizarea substratului care a contribuit la menținerea unui nivel mai ridicat al cererii de energie.