Perturbarea epigenomică Efectele expunerilor timpurii la dezvoltare
Abstract
INTRODUCERE
Compușii care perturbă endocrinele (EDC) sunt substanțe chimice care interferează cu funcția hormonului endogen în sistemul endocrin. Expunerile pot duce la anomalii ale reproducerii, modificări ale dezvoltării, defecte ale creierului și ale comportamentului, afectarea funcției imune și cancer (revizuite în (Diamanti-Kandarakis și alții, 2009). Cele mai frecvent studiate EDC sunt DDT, bifenili policlorurați (PCB), difenil polibrominat eteri (PBDE), ftalați și bisfenol A (BPA) În plus față de proprietățile lor endocrine active, s-a demonstrat că unele EDC perturbă programarea epigenomică (Anway și Skinner, 2008; Dolinoy și alții, 2007; Kang și Lee, 2005; Li și alții, 1997. Aici, în urma unui scurt rezumat al epigeneticii, vom descrie sensibilitatea epigenomului la expunerile din mediu în timpul dezvoltării și două tipuri de loci deosebit de sensibili: gene imprimate și epialelele metastabile. Vom rezuma apoi cercetarea folosind galbenul viabil Agouti Modelul de șoarece (A vy) pentru a detecta epigenotoxicitatea BPA și a discuta potențialul acestui model pentru screeningul altor EDC. Efectele transgeneraționale ale EDC sunt bec omiind mai aparent. Pentru a înțelege mecanismele biologice din spatele moștenirii fenotipurilor, trebuie examinate îndeaproape modificările epigenetice ale genomului și ale genelor imprimate.
PROGRAMARE EPIGENETICĂ: UN SISTEM ORCHESTRAT
Ipoteza „originile fetale ale bolii” explică fenomene în care expunerile timpurii ale dezvoltării influențează debutul bolii mai târziu în viață. Ipoteza, propusă pentru prima dată de David J. P. Barker, a postulat inițial că expunerile nutriționale timpurii afectează bolile cardiace (Barker și Clark, 1997). Această teorie cuprinde acum efectele numeroaselor expuneri asupra inițierii cancerului, a tulburărilor de dezvoltare, a bolilor neurologice și a sindroamelor metabolice (Barker și alții, 2002).
În timpul dezvoltării, epigenomul trece printr-o serie de modificări de metilare cu timp precis concepute pentru a asigura o dezvoltare adecvată (Figura 1). Momentul adecvat și precizia extraordinară a metilării în gameți și fertilizarea ulterioară fac ca acest sistem extrem de concertat să fie deosebit de vulnerabil la interferențele cauzate de expunerile din mediu (Murphy și Jirtle, 2003). Pe scurt, genomul patern este demetilat activ, iar genomul matern este demetilat pasiv după fertilizare. În stadiul morulei, metilarea de novo a genomului apare pentru a stabili modele adecvate de metilare în timpul dezvoltării embrionare.
Modificări ale stării de metilare în timpul dezvoltării (Jirtle și Skinner, 2007). În celulele germinale primordiale, demetilarea la nivelul genomului șterge semnele anterioare de metilare specifică parentală care reglează expresia genelor imprimate. În urma acestei ștergeri, modelele de metilare în genele imprimate sunt restabilite într-o manieră specifică sexului, mai întâi în gonocitele în curs de dezvoltare (masculin, violet colorat), iar mai târziu în linia germinativă feminină (roz colorat) Genele imprimate își mențin semnele de metilare primare pe tot parcursul vieții și în timpul reprogramării epigenomice care urmează fertilizării generației următoare. În generația F2, reprogramarea epigenetică restabilește totipotența zigotului. Genomul patern este activ demetilat (indicat de linia purpurie mai deschisă din grafic), în timp ce genomul matern suferă demetilare pasivă (indicat de linia roz mai deschisă din grafic) (Weaver și Susiarjo, 2009). După implantare, remetilarea genomului are loc pentru a regla diferențierea diferitelor tipuri de celule. Amprentele secundare sunt, de asemenea, stabilite în acest moment și, împreună cu amprentele primare, sunt menținute pe tot parcursul vieții individului. Această întreținere permite moștenirea expresiei monoalelice specifice părinților în țesuturile somatice de-a lungul maturității.
Imprimarea este vulnerabilă la dereglementare în momentul ștergerii primare a amprentei și stabilirea în timpul gametogenezei. Aceste amprente trebuie, de asemenea, protejate de ștergerea necorespunzătoare la scurt timp după fertilizare, atunci când ADN-ul suferă demetilare globală (Jirtle și Skinner, 2007). Astfel, agenții de mediu care modifică amprenta acestor gene vor duce la tulburări severe de dezvoltare și susceptibilitate sporită a bolii (Das și alții, 2009).
REAZĂ REACȚIILE ȘI CONSECINȚELE EPIGENOMULUI
Natura labilă a epigenomului îi permite să răspundă și să se adapteze la factorii de stres ai mediului. Aceste modificări epigenetice pot fi, de asemenea, dăunătoare - atât mai târziu în viață, cât și pentru generațiile viitoare. Chiar și în rândul indivizilor identici genetic, modificările epigenetice pot afecta profund fenotipul. De exemplu, gemenii monozigoți crescuți în medii diferite au niveluri de metilare semnificativ contrastante până la vârsta adultă (Fraga și alții, 2005). Se crede că acest fenomen este responsabil pentru incidențele discordante ale cancerului, astmului și bolilor cardiovasculare întâlnite adesea în rândul gemenilor monozigoți. Cel mai recent, s-a constatat că lupusul eritematos sistemic (LES) variază între gemenii monozigoți (Javierre și alții, 2010). Gemenii discordanți pentru boală au arătat, de asemenea, diferențe semnificative în metilarea ADN și expresia genelor relevante pentru patogeneza LES. Într-un caz rar, o pereche de gemeni monozigoți a fost găsită discordantă pentru un sindrom de dublare caudală. Nu s-au găsit mutații genetice și s-a demonstrat că hipermetilarea genei AXIN1 duce la tulburare (Oates și alții, 2006). Aceste descoperiri semnifică măsura în care dereglarea epigenetică guvernează debutul și progresia bolii.
Modificările epigenetice nu sunt numai ereditare în celulele somatice, dar pot fi menținute și în timpul meiozei. Ca rezultat, informațiile epigenetice pot fi moștenite de-a lungul generațiilor. Exemple de acest lucru apar la plante, insecte și mamifere. La plante, expunerile la mediu pot schimba reglarea epigenetică a expresiei genelor care persistă de-a lungul generațiilor de succes (Boyko și alții, 2010; Molinier și alții, 2006). La drosophila melanogaster, moștenirea epigenetică transgenerațională este guvernată de remodelarea cromatinei (Ruden și Lu, 2008). În cele din urmă, la șoarecele galben viabil Agouti, moștenirea fenotipului culorii stratului în generațiile succesive este controlată de mecanisme epigenetice la alela Agouti (Blewitt și alții, 2006; Morgan și alții, 1999).
Răspunsurile epigenomice umane la foamete par a fi, de asemenea, în concordanță cu moștenirea transgenerațională. Metilarea la gene imprimate este modificată la cei expuși la foamete în uter (Heijmans și alții, 2008; Tobi și alții, 2009). Se consideră că acest răspuns este adaptiv pentru a promova supraviețuirea într-un mediu subnutrit; cu toate acestea, disregularea epigenomică se menține până la vârsta adultă și se corelează cu stări de boală crescute, cum ar fi cancerul, schizofrenia și bolile cardiovasculare (Barker și alții, 2009; Song și alții, 2009). În plus, adipozitatea neonatală crescută, cancerul, bolile atopice și autoimune au fost observate la copiii părinților expuși, indicând potențialul de moștenire transgenerațională a defectelor epigenetice (Painter și alții, 2008). Deoarece modificările metilării ADN-ului în elementele de reglare a amprentei sunt prezente la persoanele expuse in utero la condițiile de foamete cu zeci de ani mai devreme, s-a propus a fi potențial utile ca biosenzori pentru expunerile de dezvoltare la agenți care modifică epigenomul (Hoyo și alții, 2009).