Peptide unimoleculare multiagoniste pentru obezitate și diabet de tip 2 Progrese curente și viitor
Informații despre articol
Annie Hasib, Divizia de Medicină Sisteme, Școala de Medicină, Universitatea din Dundee, Dundee DD1 9SY, Marea Britanie. E-mail: [e-mail protejat]
Abstract
Prevalența tot mai crescută a obezității și a diabetului de tip 2 a necesitat dezvoltarea unor abordări mai noi și mai eficiente pentru obținerea unui control glicemic eficient și a pierderii în greutate. Metodele de tratament convenționale duc adesea la creșterea în greutate, deteriorând și mai mult controlul metabolic deja afectat la persoanele cu obezitate/diabet de tip 2. Ameliorarea obezității și a diabetului obținut după intervențiile chirurgicale bariatrice evidențiază importanța terapeutică a axei intestin-creier și implică dezvoltarea unor abordări mai prietenoase pacientului, care să reproducă efectele metabolice pozitive ale chirurgiei bariatrice. Având în vedere implicarea potențială a mai multor hormoni intestinali în succesul chirurgiei bariatrice, importanța terapeutică a interacțiunii sinergice dintre acești hormoni pentru îmbunătățirea metabolismului nu poate fi ignorată. Multe peptide multiagoniste unimoleculare se află în studii preclinice și clinice, deoarece maximizează eficacitatea metabolică combinatorie prin activarea concomitentă a receptorilor multipli de hormoni intestinali. Această revizuire rezumă evoluțiile în curs ale peptidelor multiagoniste ca noi abordări terapeutice împotriva obezității-diabet.
Introducere
Hormonii intestinali interacționează după operații bariatrice
Abordare poli-agonistă unimoleculară
Figura 1. Această schemă demonstrează modul în care abordările peptidice/peptidice multiagoniste oferă profiluri metabolice benefice prin vizarea căilor multiple de receptori și pot fi valorificate ca obezitate și diabet terapeutic. CCK indică colecistochinina; GIP, polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză; GLP-1, peptidă de tip glucagon-1.
Peptide dual-agoniste
GLP-1/glucagon
GLP-1/GIP
GLP-1/CCK
GLP-1/gastrină
Gastrina, o peptidă omoloagă CCK, este secretată de celulele G gastrice și se leagă de receptorii CCK-B, cu un rol potențial în regenerarea celulelor beta. 66 Administrarea concomitentă a gastrinei și a GLP-1 a dus la îmbunătățirea masei celulei beta și a supraviețuirii la șoarecii diabetici non-obezi, 67 pavând calea pentru un agonist dual al receptorilor GLP-1 și CCK-B, ZP3022. 68 ZP3022 a redus greutatea corporală, a îmbunătățit toleranța la glucoză și a crescut masa beta-celulară la șoarecii db/db și la șobolanii cu diabet zaharat Zucker (ZDF). 68.69 Deși sunt necesare studii suplimentare pentru valorificarea potențialului său ca farmacoterapie antidiabetică, observațiile inițiale sunt încurajatoare.
GLP-1/xenin sau GIP/xenin
GLP-1/amilină
Peptida hibridă GLP-1/amilină a fost proiectată pentru a combina capacitatea terapeutică pronunțată antidiabetică a GLP-1 mimetic-exendin-4, 82 cu proprietățile de sațietate și de scădere a greutății analogului stabil al amilinei, davalintida, 83 într-un singur compus. Acești coagoniști au prezentat un control glicemic similar cu grupul tratat cu exenatidă; cu toate acestea, efectele lor asupra scăderii greutății corporale au fost superioare monoterapiilor cu exenatidă sau davalintidă din ob/ob șoareci și șobolani DIO. 84 Într-un studiu separat, o versiune PEGylated a acestui hibrid cu timp de înjumătățire in vivo extins a arătat scăderea glicemiei și pierderea în greutate la rozătoare. 85
Peptide multiagoniste
Succesul preclinic și clinic al peptidelor coagoniste discutat mai sus a condus la dezvoltarea de noi hibrizi cu acțiune triplă pentru a obține îmbunătățiri metabolice susținute. Un astfel de exemplu este GLP-1/Glucagon/GIP tri-agoniști, unde principala rațiune a fost încorporarea efectelor de reducere a glucozei, insulinotrope, de scădere a greutății și de supresie a apetitului incretinelor cu efecte benefice ale glucagonului asupra cheltuielilor de energie și metabolismului lipidelor. 37,38,48 Asemănările secvenței dintre familia peptidelor și receptorilor glucagonici 86 au dus la dezvoltarea peptidelor triple agoniste, și anume YAG/glucagon, [DAla 2] GIP/Oxm și [DAla 2] GLP-1/glucagon hibrizi . 30,87,88 Folosind celule transfectate de receptor, antagoniști ai receptorilor și șoareci knock-out ai receptorilor incretinici, toți cei 3 hibrizi au activat căile de semnalizare GLP-1, GIP și glucagon. 30,87,88 Tratamentul subcronic cu toate cele 3 peptide hibride a prezentat scăderea glucozei, toleranță îmbunătățită la glucoză și efecte insulinotrope la șoareci DIO, 30,87,88, dar numai [DAla 2] GIP/Oxm și [DAla 2] GLP-1/hibrizii de glucagon au determinat reducerea greutății corporale. [DAla 2] GLP-1/glucagon a îmbunătățit, de asemenea, sensibilitatea la insulină la șoarecii DIO. 87