Optimizarea proprietăților ADME și PK Medicament Discovery Catapult Blog
XenoGesis este un CRO pre-clinic cu sediul în Nottingham, Marea Britanie, care oferă studii experimentale in vitro și in vivo DMPK/ADME, bioanaliză și farmacologie, alături de modelarea PK bazată fiziologic, PK umană și predicția dozei. Această discuție s-a axat pe patru domenii cheie în care se fac greșeli adesea:
- Ce rost are optimizarea clearance-ului in vitro?
- Importanța concentrației nelegate de medicamente
- Biodisponibilitatea este cheia dezvoltării unui medicament
- DMPK este o componentă esențială a unui program integrat de descoperire a medicamentelor, nu un gând după gând
Ce rost are optimizarea clearance-ului in vitro (CLint)?
Clearance-ul intrinsec nu este întotdeauna văzut ca o metodă care merită optimizată din mai multe motive. De multe ori se observă o corelație slabă între clearance-ul CLint vs in vivo și, ca rezultat, testul nu este întotdeauna utilizat.
Știința de bază poate fi aplicată pentru a îmbunătăți corelațiile pe un grafic, se poate aplica modelul bine agitat, corectând totul la CLint nelegat și pentru legarea proteinelor plasmatice. Dacă acest lucru relevă valori aberante cu predicții semnificative sub sau peste, acestea pot fi apoi investigate în continuare.
Se poate utiliza un test standard de hepatocite care măsoară pierderea de compus datorită metabolismului. Cu toate acestea, CLint total care apare in vivo ar trebui să ia în considerare diferiții parametri de eliminare - metabolismul hepatic, absorbția hepatică și clearance-ul renal.
Un test standard de absorbție hepatică și un test care măsoară pierderea din mass-media numai pentru medicamente precum statinele, pot fi mult mai predictive pentru eliminare.
Testele la XenoGesis sunt optimizate pentru a oferi maximul CLint și corelații mai precise cu datele in vivo decât datele date în literatură.