Oboseala cronică este foarte răspândită la supraviețuitorii transplantului de celule stem autolog și
Subiecte
Introducere
Oboseala cronică (CF, definită ca niveluri crescute de oboseală ≥ 6 luni) este un efect tardiv frecvent și dureros [1], care afectează 25-30% dintre supraviețuitorii pe termen lung ai limfomului (LS) [2, 3], comparativ cu 11% într-o populație reprezentativă națională [2]. S-ar putea face ipoteza că CF ar fi mai răspândită după terapia cu doze mari cu transplant autolog de celule stem (HDT-ASCT). Cu toate acestea, o prevalență a CF de 28% a fost găsită la 40 LSs la 3 ani după HDT-ASCT, comparabilă cu ceea ce se găsește după chimioterapia convențională [4].
Etiologia CF în LS este multifactorială, influențată de factori demografici, somatici și psihologici [1]. Fiziopatologia de bază este incomplet înțeleasă, dar se sugerează că implică dereglarea citokinelor pro-inflamatorii [1]. A fost demonstrată o asociere între oboseală și nivelurile crescute de citokine, cum ar fi interleukina (IL) -6, antagonistul receptorului IL-1 (IL-1RA), IL-1β și factorul de necroză tumorală-α (TNF-α), în special la supraviețuitorii cancerului de sân [1]. Literatura este totuși limitată pentru LS, cu doar câteva studii mici, în principal pe diagnostice hematologice mixte, care dau rezultate inconsistente [5,6,7]. Din câte știm, niciun studiu anterior nu a investigat citokinele în legătură cu CF în LS pe termen lung.
În acest context, am evaluat prevalența FC într-o cohortă națională de LS adulți tratați cu HDT-ASCT și am investigat asocierile dintre CF și caracteristicile bolii/tratamentului, factorii psihologici și variabilele somatice măsurate obiectiv, inclusiv capacitatea cardiorespiratorie și citokinele selectate.
Toți supraviețuitorii tratați cu HDT-ASCT pentru limfom în Norvegia din 1987 până în 2008, cu vârsta ≥ 18 ani la HDT-ASCT, rezidenți în Norvegia și care nu urmează în prezent terapie sistemică pentru malignitate activă au fost eligibili ( = 399), și a fost invitat să completeze un chestionar = 311) și participă la un examen clinic = 270), incluzând ecocardiografie, test de efort cardiopulmonar cu simptome limitate, teste de funcție pulmonară și probe de sânge (figura suplimentară S1). Pentru metode complete, consultați materialul suplimentar.
După o urmărire mediană de 12 ani de la diagnostic, prevalența FC a fost de 31%. Proporțiile supraviețuitorilor obosiți cronic în funcție de pacient, caracteristicile bolii și ale tratamentului și de rezultatele raportate de pacient sunt date în Tabelul suplimentar S1 și prin rezultatele examinării clinice în tabelul suplimentar S2. Pentru LS care au primit radioterapie mediastinală, prevalența FC a fost de 39%, comparativ cu 27% pentru cei care nu au primit ( = .03). Nouăsprezece la sută dintre supraviețuitorii care au îndeplinit recomandările pentru activitatea fizică au avut CF comparativ cu 41% dintre cei care nu au ( Tabelul 1 Analize de regresie logistică
În acest studiu național transversal într-o cohortă neselectată de LS pe termen lung tratate cu HDT-ASCT, prevalența FC a fost de 31%. Prevalența este doar puțin mai mare decât în studiile anterioare privind LS după tratamentul convențional [2, 3] și HDT-ASCT [4] și considerabil mai mare decât în populația generală norvegiană [2], toate folosind același chestionar ca în prezent studiu.
S-a demonstrat anterior că nivelurile de oboseală cresc în timpul tratamentului, scad în primul an după și rămân stabile și peste cele ale populației generale la cel puțin 3-5 ani după tratament [8]. Cu un timp mediu de observare de 12 ani, rezultatele noastre sugerează că FC persistă peste 10 ani. Cu toate acestea, sarcina ridicată a tratamentului în acest grup de LS nu pare să conducă la mult mai mult CF comparativ cu tratamentul convențional cu limfom. Mai mult, nicio variabilă legată de boală sau tratament nu a fost găsită asociată cu FC în analiza multivariantă.
Majoritatea studiilor care până acum au arătat asocieri între citokinele pro-inflamatorii și CF au fost efectuate în rândul supraviețuitorilor cancerului de sân [1]. Dintre LS, un mic studiu efectuat pe 30 de pacienți în decurs de 3 luni de la chimioterapia finalizată a constatat o asociere între nivelurile de oboseală și IL-6 [5], în timp ce alte studii privind diferite tumori maligne hematologice nu au reușit să confirme o relație între nivelurile de citokine și CF [6, 7 ]. Am măsurat cele patru citokine cele mai consecvent asociate cu CF. Ambele niveluri de IL-6 și IL-1RA au fost semnificativ mai ridicate în LS cu CF comparativ cu LS fără CF și comparativ cu controalele potrivite din populația generală. Asocierea dintre IL-6 detectabil și CF a rămas semnificativă după ajustarea pentru factori demografici, de tratament, stil de viață și psihologici.
Oboseala este un simptom frecvent în mai multe boli caracterizate prin activare imună, inclusiv boli autoimune și infecții [9]. În aceste procese, și potențial pentru CF la supraviețuitorii cancerului, se presupune că oboseala se datorează semnalizării citokinelor din sistemul nervos central, unde simptomele oboselii și alte modificări comportamentale sunt generate de modificarea proceselor neuronale [1]. Citokinele sunt importante în patogeneza limfoamelor, după cum este exemplificat de limfomul Hodgkin, în care celulele tumorale rare sunt înconjurate de celule imune reactive angajate într-un răspuns imun anormal și neproductiv. Exprimarea diferitelor citokine, inclusiv IL-6, joacă un rol important în patogeneza limfoamelor [10], iar nivelurile de IL-6 s-au găsit crescute la diagnostic și asociate cu simptome B și prognostic. Interesant, am constatat că nivelurile de IL-6 și IL-1RA sunt crescute în comparație cu controalele potrivite din populația generală chiar și la mulți ani după diagnostic în această populație de supraviețuitori fără cancer.
Țintirea nivelurilor crescute de IL-6 de către anticorpi monoclonali (tociluzumab și siltuximab) reprezintă un principiu terapeutic în bolile inflamatorii. Recent, Siltuximab a fost introdus ca tratament pentru boala multicentrică Castlemans, o afecțiune limfoproliferativă rară determinată de producția neregulată de IL-6 [11]. În studiul pivot dublu orb controlat cu placebo, pacienții au raportat o îmbunătățire substanțială a oboselii, chiar și în absența reducerii altor markeri ai activității bolii [11]. Acest lucru indică posibilitatea ca IL-6 să fie o țintă pentru intervenția farmacologică la supraviețuitorii cancerului cu FC în viitor. S-ar putea justifica examinarea ulterioară a acestui lucru în studiile clinice prospective.