O potențială legătură între fosfat și îmbătrânire - lecții de la șoareci cu deficit de Klotho

Makoto Kuro-o

Departamentul de patologie, Universitatea din Texas Southwestern Medical Center din Dallas, 5323 Harry Hines Blvd., Dallas, Texas 75390-9072, Telefon: (214) 648-4018, Fax: (214) 648-4070

Abstract

Homeostazia fosfatului este menținută în primul rând de o axă endocrină os-rinichi. Când fosfatul este în exces, factorul de creștere a fibroblastului-23 (FGF23) este secretat din os și acționează asupra rinichiului pentru a promova excreția de fosfat în urină. FGF23 reduce, de asemenea, nivelurile serice de vitamina D pentru a suprima absorbția fosfatului din intestin. Astfel, FGF23 funcționează ca un hormon care induce un echilibru negativ al fosfatului. O caracteristică critică a FGF23 este că necesită Klotho, o proteină transmembranară cu o singură trecere exprimată în tubulii renali, ca un co-receptor obligatoriu pentru a lega și a activa receptorii FGF înrudiți. Important, defectele fie în FGF23, fie în Klotho nu numai că provoacă retenție de fosfați, ci și un sindrom de îmbătrânire prematură la șoareci, care poate fi salvat prin rezolvarea hiperfosfatemiei. În plus, modificările concentrației de fosfat extracelular și intracelular afectează metabolismul glucozei, sensibilitatea la insulină și stresul oxidativ in vivo și in vitro, care pot afecta procesele de îmbătrânire. Aceste descoperiri sugerează o legătură neașteptată între fosfatul anorganic și îmbătrânirea la mamifere.

1. Introducere

2. Reglarea endocrină a metabolismului fosfatului

3. Baza moleculară a acțiunii FGF23

Studii recente au identificat Klotho, o proteină transmembranară cu o singură trecere exprimată în rinichi, ca un co-factor necesar ca FGF23 să se lege de FGFR (Kurosu și colab., 2006; Urakawa și colab., 2006). Proteina Klotho formează un complex binar constitutiv cu mai multe FGFR (FGFR1c, 3c și 4) și le crește afinitatea în mod specific față de FGF23. Cu alte cuvinte, Klotho funcționează ca un co-receptor obligatoriu pentru FGF23. De fapt, șoarecii cu deficit de Klotho sunt total rezistenți la FGF23 și prezintă fenotipuri de retenție a fosfatului, cum ar fi șoarecii cu deficiență FGF23 (Tsujikawa și colab., 2003; Yoshida și colab., 2002). Expresia renală specifică a Klotho explică de ce FGF23 recunoaște rinichiul ca organul său țintă printre multe organe care exprimă FGFR. Este posibil ca proteina Klotho să fi evoluat pentru a compensa afinitatea scăzută a FGF23 față de sulfatul de heparan și pentru a susține în mod specific activarea FGFR cu FGF23, care reprezintă un mecanism nou pentru confinarea organelor țintă în interacțiunile redundante ligand-receptor. Astfel, Klotho și FGF23 au apărut ca componente importante ale axei endocrine os-rinichi care reglează metabolismul fosfatului (Kuro-o, 2006, 2008; Kurosu și Kuro-o, 2008, 2009b; Liu și colab., 2007; Liu și Quarles, 2007).

fosfat

Axele endocrine os-rinichi mediate de FGF23 și Klotho. În osteocite, forma activă a vitaminei D (1,25-dihidroxivitamină D3) se leagă de receptorul vitaminei D (VDR) și formează heterodimeri cu un alt receptor nuclear (RXR) pentru transactivarea transcripției genei FGF23. Fosfatul (P) crește, de asemenea, expresia FGF23 în os, dar mecanismul său rămâne de determinat. FGF23 secretat din os acționează asupra complexului Klotho-FGFR exprimat în epiteliu renal la rinichi. Ca hormon fosfaturic, FGF23 inhibă reabsorbția fosfatului transepitelial prin suprimarea co-transportorului de sodiu-fosfat de tip IIa (NaPi-2a) pe membrana apicală de perie a tubulilor renali, închizând astfel o buclă de feedback negativă pentru homeostazia fosfatului. Ca hormon contrareglator al vitaminei D, FGF23 reduce nivelurile serice de 1,25-dihidroxivitamină D3 prin suprimarea sintezei sale prin reglarea în jos a expresiei genei Cyp27b1 și promovarea inactivării acesteia prin reglarea în sus a expresiei genei Cyp24, închizând astfel o buclă de feedback negativ pentru homeostazia vitaminei D.

4. Dovezi genetice privind toxicitatea fosfatului

Defectele din Klotho sau FGF23 perturbă buclele de feedback negativ care mențin fosfatul și homeostazia vitaminei D, rezultând niveluri ridicate de fosfat seric și vitamina D. Vitamina D serică ridicată favorizează absorbția intestinală a calciului și induce și hipercalcemie. De remarcat, această stare metabolică se caracterizează prin niveluri serice ridicate de fosfat, calciu și vitamina D, fiind asociată cu un sindrom de îmbătrânire prematură. De fapt, gena klotho a fost identificată inițial ca o genă mutată într-o tulpină de șoarece care a moștenit un sindrom de îmbătrânire prematură (Kuro-o și colab., 1997). Șoarecii lipsiți de Klotho dezvoltă fenotipuri multiple asemănătoare îmbătrânirii, inclusiv o durată de viață scurtată, întârzierea creșterii, hipogonadism hipogonadotrop, atrofie rapidă a timusului (Min și colab., 2007), atrofie a pielii, sarcopenie, calcificare vasculară, osteopenie (Kawaguchi și colab., 1999 )), emfizem pulmonar (Ishii și colab., 2008; Sato și colab., 2007; Suga și colab., 2000), tulburări cognitive (Nagai și colab., 2003), tulburări de auz (Kamemori și colab., 2002), și degenerescența neuronilor motori (Anamizu și colab., 2005). Aceste fenotipuri sunt observate și la șoareci lipsiți de FGF23 (Razzaque și colab., 2006).