Noua eră a terapiei medicamentoase pentru obezitate Dovezi și așteptări
Ben J. Jones
Secția de medicină de investigație, spitalul Hammersmith, Imperial College London, clădirea Commonwealth la etajul 6, Du Cane Road, Londra, W12 0NN UK
Stephen R. Bloom
Secțiunea de medicină de investigație, spitalul Hammersmith, Imperial College London, clădirea Commonwealth la etajul 6, Du Cane Road, Londra, W12 0NN UK
Abstract
Există o nevoie urgentă de terapii farmacologice eficiente pentru a ajuta la combaterea epidemiei în creștere a obezității și a crizei medicale pe care o prezintă. În ultimii 3 ani a fost aprobată o serie de noi medicamente anti-obezitate. Majoritatea acestor influențează căile apetitului hipotalamic prin semnalizarea dopaminergică sau serotoninergică. Unele sunt terapii combinate, permițând doze mai mici pentru a minimiza potențialul de efecte în afara obiectivelor. O abordare alternativă este de a imita semnale de satietate endogenă folosind forme de lungă durată de hormoni periferici care suprimă apetitul. Există, de asemenea, un interes considerabil în direcționarea termogenezei de către țesutul adipos maro pentru a crește cheltuielile de energie în repaus. Farmacoterapia obezității a cunoscut mai multe zori false, dar o mai bună înțelegere a căilor care reglementează echilibrul energetic și studii mai bine concepute oferă mult mai multă încredere că agenții recent aprobați vor fi atât eficienți, cât și siguri. Cu toate acestea, o serie de aspecte legate de dezvoltarea preclinică și clinică continuă să atragă dezbateri și încă sunt necesare studii suplimentare la scară largă pentru a aborda domeniile de incertitudine.
Puncte cheie
| Pentru prima dată în peste un deceniu, mai multe medicamente noi au fost autorizate pentru gestionarea greutății pe termen lung. |
| Reducerea în greutate poate fi realizată farmacologic prin reducerea poftei de mâncare, creșterea cheltuielilor de energie sau ambele. |
| Înțelegerea îmbunătățită a homeostaziei energetice a oferit noi ținte terapeutice. |
Introducere
Prevalența globală în creștere a obezității amenință să inverseze îmbunătățirile speranței de viață observate în ultimele decenii. În prezent, 600 de milioane de adulți, 13% din populația globală, sunt obezi, definiți ca având un indice de masă corporală (IMC) ≥30 kg/m 2 [1]. O creștere substanțială a obezității la copii este un motiv special de îngrijorare, deoarece IMC-ul copilului persistă adesea până la maturitate [2, 3]. Proiecțiile actuale anticipează că 20% dintre adulți vor fi obezi până în 2030 [4].
Obezitatea crește riscul de boli cardiometabolice, demență, boli de rinichi, cancer, boli respiratorii și osteoartrita. Acest lucru prezintă provocări enorme de asistență medicală pentru viitor. Măsurile preventive pentru combaterea factorilor determinanți de mediu ai obezității la nivel de populație sunt esențiale, dar până acum au fost insuficient aplicate pentru a inversa tendința. Prin urmare, sunt necesare tratamente eficiente pentru indivizi. Intervențiile privind stilul de viață pot fi eficiente, dar răspunsurile inadecvate sunt observate la o proporție semnificativă de pacienți. În ciuda programului standard de aur utilizat în studiul Look AHEAD, doar 46% dintre pacienți au obținut o pierdere în greutate cu 5% [5]. Mai mult, recâștigarea greutății este obișnuită atunci când se termină aspectul intensiv al programelor de stil de viață [6]. Chirurgia bariatrică duce la pierderea în greutate susținută și beneficii pe termen lung pentru sănătate [7], dar prezintă o rată mică, dar semnificativă a mortalității perioperatorii și un risc de complicații pe termen lung, iar mulți pacienți aleg să nu fie supuși unei proceduri invazive pentru a-i ajuta să piardă. greutate.
Prin urmare, există un stimulent clar pentru a dezvolta tratamente farmacologice eficiente pentru a ajuta la pierderea în greutate. În această revizuire, rezumăm fiziologia homeostaziei energetice pentru a dezvălui ținte farmacologice pentru reducerea greutății, înainte de a discuta despre tratamentele trecute și actuale, agenții noi în curs de desfășurare, obstacolele de reglementare cu care se confruntă și poziția lor în managementul general al obezității.
Strategii pentru pierderea în greutate farmacologică
Mediul, comportamentul și trăsăturile genetice influențează greutatea corporală. Cu toate acestea, calea comună finală pentru fiecare dintre acești factori dispariți este modificarea aportului de energie sau a cheltuielilor de energie. Obezitatea rezultă din dezechilibrul energetic susținut de mai mulți ani, iar tratamentele pentru obezitate pot funcționa numai inversând acest lucru. În consecință, toți agenții anti-obezitate au cel puțin unul dintre următoarele efecte:
Reduceți aportul de alimente sau absorbția nutrienților.
Creșteți cheltuielile energetice legate de odihnă sau de activitate.
Schema simplificată a căilor de reglare a energiei hipotalamice. Alte căi, inclusiv circuitele de recompensă, sunt implicate în apetitul și consumul de energie, dar înțelegerea rolului central al hipotalamusului este utilă pentru a aprecia mecanismele de acțiune ale mai multor agenți de slăbire. AgRP peptidă legată de agouti, BAT țesut adipos maro, transcripție CART cu cocaină și amfetamină, GLP-1 glucagon-like peptide-1, NPY neuropeptidă Y, POMC pro-opiomelanocortină, PYY peptidă YY
Cum sunt judecate medicamentele pentru slăbit?
O scurtă istorie a farmacoterapiei anti-obezitate
Agenți anti-obezitate în uz curent
În ciuda unei istorii nepotrivite, recunoașterea viitoarelor crize de sănătate provocate de epidemia de obezitate și o mai bună înțelegere a mecanismelor fiziologice care stau la baza apetitului și a homeostaziei energetice, au condus la progrese semnificative în domeniul farmacoterapiei obezității. În ultimii 4 ani a fost aprobată o serie de agenți noi. Totuși, nu toți au fost întâmpinați cu aprecieri universale; doi agenți (lorcaserin și fentermină/topiramat) nu au reușit să obțină aprobarea pentru utilizare în Europa. În general, atât FDA, cât și EMA au recunoscut unele incertitudini legate de siguranță și eficacitate cu noii agenți; cu toate acestea, FDA a considerat că riscul raportului beneficii este acceptabil pentru probleme specifice care trebuie abordate cu studii post-introducere pe piață, în timp ce EMA a cerut obținerea de date suplimentare înainte de acordarea licenței.
Orlistat
Singurul supraviețuitor din era pre-2010 este orlistat (comercializat ca Xenical), un inhibitor de lipază activ intestinal, care reduce absorbția grăsimilor cu 30% [45]. Estimările cumulate din studiile pe termen lung indică o pierdere în greutate susținută de 2,9% față de placebo atunci când sunt administrate la doza standard de 120 mg de trei ori pe zi [46]. De asemenea, s-a observat o progresie redusă către diabet [47] și un control glicemic îmbunătățit la pacienții care au deja diabet [48]. Malabsorbția grăsimilor poate da naștere la efecte secundare, inclusiv scaune uleioase, urgență fecală și pete dacă pacienții continuă să consume o dietă bogată în grăsimi, dar acestea pot fi evitate cu o restricție dietetică adecvată. Într-adevăr, se presupune că eficacitatea orlistatului reflectă probabil schimbări alimentare impuse mai degrabă decât o reducere directă a absorbției caloriilor [49].