Normalizarea concentrațiilor de glucoză și decelerarea golirii gastrice după mesele solide

Juris J. Meier, Baptist Gallwitz, Stefan Salmen, Oliver Goetze, Jens J. Holst, Wolfgang E. Schmidt, Michael A. Nauck, Normalizarea concentrațiilor de glucoză și decelerarea golirii gastrice după mesele solide în timpul peptidei asemănătoare glucagonului 1 la pacienți cu diabet de tip 2, Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, volumul 88, numărul 6, 1 iunie 2003, paginile 2719-2725, https://doi.org/10.1210/jc.2003-030049

concentrațiilor

Efectele diferitelor doze iv de peptida 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) asupra homeostaziei glucozei și golirii gastrice au fost comparate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Doisprezece pacienți cu diabet de tip 2 au primit trei viteze diferite de perfuzie de GLP-1 (0,4, 0,8 și 1,2 pmol/kg · min) sau placebo în starea de repaus alimentar și după o masă solidă de testare (conținând [13 C] acid octanoic). Sângele a fost extras pentru determinări de glucoză, insulină, peptidă C, glucagon și GLP-1. Rata de golire gastrică a fost calculată din cele 13 rate de excreție de CO2 în probele de respirație. Statisticile au fost determinate folosind măsuri repetate ANOVA și Duncan’s post hoc Test.

Concentrațiile de glucoză plasmatică au fost la fel de normalizate cu toate dozele de GLP-1 (

Datorită efectelor sale insulinotrope și glucagonostatice dependente de glucoză, peptida 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) are un potențial promițător pentru tratamentul diabetului de tip 2 (1-5). În prezent sunt încercate diferite încercări de a utiliza proprietățile antidiabetogene ale GLP-1 (6-8). Cu toate acestea, o normalizare completă a concentrațiilor de glucoză a fost demonstrată numai cu perfuzia IV de GLP-1 (1, 9, 10). În anumite situații clinice, de ex. tulburări metabolice după un infarct miocardic acut sau proceduri chirurgicale majore, administrarea iv de GLP-1 nativ poate fi o abordare adecvată pentru controlul glucozei (11, 12).

În plus față de efectele sale metabolice, GLP-1 accelerează puternic golirea gastrică (13-16), încetinind astfel intrarea nutrienților în circulație și reducând apetitul și consumul de alimente (5, 17). Cu toate acestea, o decelerare a motilității gastrice poate duce la greață sau vărsături după ingestia mesei (18). Având în vedere că perturbarea motilității gastro-intestinale este prezentă la cel puțin un subgrup de pacienți cu diabet de tip 2 (19), s-ar putea specula că inhibarea suplimentară a golirii gastrice de către GLP-1 s-ar putea să nu fie benefică la astfel de pacienți.

În majoritatea studiilor anterioare care utilizează administrarea iv de GLP-1 la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, a fost aleasă o rată de perfuzie de 1,2 pmol/kg greutate corporală · min sau mai mult (1, 9, 14, 20, 21). Există doar câteva studii care au comparat doze mai mici de GLP-1 (15, 22), dar relația dintre efectele de scădere a glucozei și decelerarea golirii gastrice cu diferite doze de GLP-1 nu a fost încă studiată la pacienții cu tip 2 diabet. Prin urmare, scopul acestui studiu a fost compararea efectelor diferitelor rate de perfuzie de GLP-1 (0,4, 0,8 și 1,2 pmol/kg · min) și placebo asupra homeostaziei glucozei în starea de post, precum și în starea postprandială. și pentru a cuantifica efectele sale asupra golirii gastrice după o masă solidă la pacienții cu diabet de tip 2. Rezultatele preliminare au fost comunicate în formă abstractă (23).

Pacienți și metode

Protocol de studiu

Protocolul de studiu a fost aprobat de comitetul de etică al Universității Ruhr din Bochum înainte de studiu. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții.

Pacienți

Doisprezece pacienți cu diabet de tip 2 (cinci bărbați și șapte femei) au participat la studiu. Vârsta medie a fost de 57 ± 9 ani (medie ± sd), indicele de masă corporală a fost de 30,2 ± 5,0 kg/m 2, raportul talie la șold a fost de 0,95 ± 0,11, iar durata diabetului a fost de 4 ± 1 an. Zece pacienți au fost tratați doar cu dietă, o persoană a primit sulfoniluree (glibenclamidă), iar unul a fost tratat cu metformină. Hemoglobina A1c medie a fost de 6,8 ± 1,3% (interval normal, 4,8-6,0%), concentrația totală de colesterol a fost de 5,1 ± 1,06 mmol/litru (interval normal, 0-5,2 mg/dl), concentrația de trigliceride a fost 1,38 ± 0,44 mmol/litru (interval normal, 0-2,3 mg/dl), iar concentrația de glucoză în post a fost de 8,88 ± 2,72 mmol/litru (interval normal de post, 1,5 mg/dl) au fost excluse.

Design de studiu

Toți participanții au fost studiați în cinci ocazii. 1) La o vizită de screening, sângele a fost extras în starea de repaus pentru parametrii de laborator și s-a efectuat un examen clinic. Dacă subiecții îndeplineau criteriile de includere, aceștia erau recrutați pentru următoarele teste. 2) În două ocazii separate, metabolismul glucozei a fost evaluat în timpul unei perfuzii de 360 ​​de minute de GLP-1 sau placebo în starea de post. 3) Pe 2 d metabolism suplimentar al glucozei și golirea gastrică după o masă solidă au fost evaluate în timpul unei infuzii de 300 de minute de GLP-1 sau placebo. Masa de test a fost servită la 60 de minute după începerea perfuziei GLP-1/placebo. Cel puțin 1 zi a trebuit să treacă între teste. Toate tratamentele antidiabetice au fost retrase cu 1 zi înainte de experimente. Fiecare participant a fost studiat cu două doze diferite de GLP-1, în conformitate cu următorul protocol de randomizare: 1) placebo și 0,4 pmol/kg · min, 2) placebo și 0,8 pmol/kg · min, 3) placebo și 1,2 pmol/kg · Min, 4) 0,4 și 0,8 pmol/kg · min, 5) 0,4 și 1,2 pmol/kg · min și 5) 0,8 și 1,2 pmol/kg · min. Prin urmare, șase pacienți au fost studiați cu fiecare doză.

Proceduri experimentale

Testele au fost efectuate dimineața după un post peste noapte în decubit dorsal pe parcursul experimentelor cu corpul superior ridicat cu 30 °. Două vene ale antebrațului au fost perforate cu o canulă de teflon (Moskito 123, calibru 18, Vygon, Aachen, Germania) și au păstrat brevetul utilizând NaCl 0,9% (pentru prelevarea de sânge și, respectiv, pentru administrarea de glucoză și GLP-1, respectiv). Ambii lobi ai urechii au fost hiperemici utilizând Finalgon (Nonivamid, 4 mg/g; Nicoboxil, 25 mg/g).

După extragerea specimenului de sânge bazal la -30 și 0 min, la 0 min s-a început o infuzie de GLP-1 sau placebo (1% albumină serică umană în 0,9% NaCI) și s-a menținut timp de 360 ​​min (20 ml/h; Perfusor Secura, Braun Melsungen, Germania). Probele de sânge capilar și venos au fost colectate la intervale de 30 de minute.

Experimentele au fost începute după extragerea probelor de sânge bazale (-30 și 0 min) cu infuzie de GLP-1 sau placebo la 0 min. După 60 de minute, a fost servită o masă standard de testare (un ou, două felii de pâine albă, 5 g margarină și 150 ml apă; 250 kcal) conținând 100 mg [13 C] sodiu-octanoic acid, și s-au recoltat probe de respirație în intervale de 10 minute. Probele de sânge venos și capilar au fost colectate la intervale de 30 de minute.

Specimen de sânge

Sângele venos a fost extras în tuburi răcite care conțin EDTA și aprotinin (Trasylol; 20.000 unități inhibitoare de calikreină/ml, 200 μl/10 ml sânge; Bayer Corp., Leverkusen, Germania) și ținut pe gheață. O probă (~ 100 μl) a fost depozitată în fluorură de sodiu (Microvette CB 300, Sarstedt, Numbrecht, Germania) pentru măsurarea imediată a glucozei. După centrifugare la 4 ° C, plasma pentru analize hormonale a fost menținută înghețată la -28 ° C.

Peptide

GLP-1 uman sintetic a fost un cadou de la Restoragen, Inc. (Lincoln, NE). Numărul lotului (de calitate farmaceutică) a fost 0340298. Peptida a fost dizolvată în 0,9% NaCl/1% albumină serică umană (săracă în sare; Behring, Marburg, Germania), filtrată prin filtre de nitroceluloză de 0,2 μm (Sartorius, Gottingen, Germania) și stocată înghețat la -28 C. Profilurile HPLC (furnizate de producător) au arătat că preparatul a fost mai mare de 99% (coelutare cu un singur vârf cu standarde adecvate). Probele au fost analizate pentru creșterea bacteriană (tehnici standard de cultură) și pentru pirogeni (laboratorul Dr. Balfanz, Munster, Germania). Nu a fost detectată nicio contaminare bacteriană. Concentrația de endotoxină în probe din soluția stoc GLP-1 a fost de 0,08 UI/ml.