Nitrofurantoina - o prezentare generală a subiectelor ScienceDirect

Termeni asociați:

Metaboliți
Furazolidonă
Cimetidină
Nitrofurazonă
Metabolism farmacologic
Metal Organic Framework
Agent antimicrobian

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Medicamente antimicrobiene

Nitrofurantoina

Nitrofurantoina, 1- (5-nitrofurfurilidenamino) hidantoina (33.3.5), este sintetizată din acidul hidrazinoacetic (33.3.2), care este sintetizat prin reacția acidului cloracetic cu hidrazina. Reacția acidului hidrazinoacetic cu cianatul de potasiu dă acidul semicarbazidoacetic (33.3.3), care la încălzire ciclizează în 1-aminoidantoină (33.3.4). Reacționând acest lucru cu diacetilacetal de 5-nitrofurfurol, se obține nitrofurantoina dorită [89-93].

La fel ca nitrofurazonă, nitrofurantoina este un medicament eficient care acționează asupra unui număr de microorganisme Gram-pozitive și Gram-negative (stafilococi, streptococi, bacil dizenterie, bacil colon, bacil paratifoid și altele). Este utilizat în principal pentru tratarea bolilor infecțioase ale tractului urinar (pielita, pielonefrita, cistita, uretrita). Sinonimele acestui medicament sunt furadonina, ituranul, fenurina, urolongul, cistofuranul, nitrofurina și multe altele.

Studii de caz în descoperirea drogurilor

Nitrofurantoina: un medicament cu succes surprinzător

În 1953, nitrofurantoina (Figura 13.11), cunoscută comercial sub numele de Macrobid®, Macrodantin® și Furadantin®, a fost introdusă pentru tratamentul infecțiilor tractului urinar. La acea vreme, nimeni nu ar fi putut prezice că va fi în cele din urmă inclusă pe lista medicamentelor esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății. În ciuda dezvoltării unei game largi de antibiotice moderne, nitrofurantoina rămâne un tratament de primă linie pentru infecțiile tractului urinar necomplicate. În plus, în ciuda deceniilor de experiență clinică, rapoartele de rezistență bacteriană rămân rare. Acest lucru este în contrast puternic cu clasele majore de antibiotice (de exemplu, peniciline, chinolone), fiecare dintre acestea cunoscând dezvoltarea tulpinilor rezistente ca urmare a aplicării clinice pe scară largă. Având în vedere nivelul scăzut de rezistență la antibiotice care sa dezvoltat de la introducerea sa comercială inițială, ar putea părea logic să se aplice acest medicament pentru alte tipuri de infecții bacteriene, dar acest lucru nu este posibil. Nitrofurantoina este capabilă în mod unic să trateze infecțiile tractului urinar, dar alte infecții bacteriene nu sunt tratate eficient cu acest medicament.

Figura 13.11. Nitrofurantoina.

Pentru a înțelege modul în care acest medicament și-a păstrat poziția în cabinetul pentru medicamente, trebuie examinat atât mecanismul său de acțiune, cât și proprietățile sale farmacocinetice. În cazul nitrofurantoinei, există mai multe mecanisme de acțiune care ucid bacteriile invadatoare. Studiile au arătat că acest medicament ucide bacteriile prin deteriorarea ADN-ului, deteriorarea ARN-ului, deteriorarea proteinelor și inhibarea ciclului acidului citric. 25 Faptul că acționează prin mecanisme multiple explică lipsa dezvoltării rezistenței. Rezistența se dezvoltă ca urmare a selecției naturale și a mutației. Pentru ca bacteriile să dezvolte rezistență la penicilină, trebuie depășit un singur mecanism de acțiune. Cu toate acestea, în cazul nitrofurantoinei, mutațiile care conferă rezistență la cel puțin cele patru mecanisme enumerate trebuie să apară într-un singur organism. Șansele ca acest lucru să se întâmple sunt atât de mici încât nu se întâmplă aproape niciodată.

Interesant este faptul că activitățile antibacteriene ale nitrofurantoinei sunt conduse de o caracteristică structurală care ar fi evitată în programele moderne de descoperire a medicamentelor, o grupare aril nitro. Această funcționalitate specială este evitată în majoritatea programelor moderne de descoperire a medicamentelor, deoarece este un factor de risc cunoscut pentru carcinogenitate, mutagenicitate și teratogenitate. Atât la oameni, cât și la bacterii, grupările arii nitro sunt activate de enzima nitroreductază, care transformă gruparea nitro într-o grupare nitrozo, o funcționalitate reactivă care dăunează ADN-ului, ARN-ului și proteinelor prin reacții nucleofile și chimia redox. 26 Când aceste evenimente apar într-o bacterie, organismul moare și pacientul este fericit (Figura 13.12 (a)), dar dacă aceste evenimente apar în celulele pacientului, rezultatele pot fi catastrofale (de exemplu, cancer, toxicitate, 13.12 (b)). Cum se face că un compus cunoscut pentru a produce potențiali agenți cancerigeni, mutageni și teratogeni poate rămâne pe piață, în special în lumina concentrării puternice pe siguranță în era modernă a descoperirii medicamentelor?

Figura 13.12. (a) Nitroreductaza bacteriană convertește nitrofurantoina în compusul nitroso corespunzător (roșu) care ucide bacteriile prin deteriorarea ADN-ului, deteriorarea ARN-ului și deteriorarea proteinelor. (b) Nitroreductaza umană convertește, de asemenea, nitrofurantoina în compusul nitroso corespunzător (roșu) care este un potențial cancerigen, mutagen și teratogen.

Răspunsul la această întrebare este ameliorat examinând proprietățile farmacocinetice ale nitrofurantoinei. Când este administrat oral, o doză de 100 mg este îndepărtată rapid după absorbția inițială. Aproximativ 75% din doză este metabolizată la prima trecere, în timp ce restul de ~ 25% este excretat în tractul urinar sub formă de medicament nemodificat. Ca rezultat, concentrația plasmatică maximă a unei doze de nitrofurantoină de 100 mg este mai mică de 1 μg/ml, iar penetrarea țesutului este neglijabilă în toate părțile corpului, cu excepția căii urinare. Concentrația medicamentului în tractul urinar, pe de altă parte, poate depăși 200 μg/ml. Aceasta depășește concentrația necesară pentru a ucide bacteriile invadatoare. 27 În esență, proprietățile farmacocinetice ale nitrofurantoinei îl împiedică să ajungă în alte părți ale corpului, limitându-i utilitatea la infecții ale tractului urinar și prevenind daunele asociate mecanismului său de acțiune. Distribuția țesuturilor, metabolismul și excreția sunt cheia deceniilor de succes pe care le-a cunoscut acest medicament. Interesant este că este puțin probabil ca acest medicament să fi fost dezvoltat în programe moderne de descoperire a medicamentelor. Aproape sigur ar fi aruncat deoparte pe baza riscului posibil asociat grupului arii nitro.

Electroforeza capilară - Antibiotice

Nitrofurani

Nitrofuranii furazolidonă, furaltadonă, nitrofurantoină și nitrofurazonă (care conțin un inel caracteristic 5-nitrofuran) au fost folosiți în mod obișnuit ca aditivi furajeri pentru promovarea creșterii și, pentru a preveni infecțiile bacteriene și protozoare la șeptel, acvacultură și colonii de albine (adică enterita gastro-intestinală cauzate de E. coli și Salmonella spp., holeră de pasăre și capete negre de coccidioză). 26 Cu toate acestea, începând cu 1995, utilizarea acestor antibiotice este complet interzisă în UE, 27 Statele Unite, Australia, Filipine, Thailanda și Brazilia din cauza îngrijorării cu privire la carcinogenitatea reziduurilor de medicamente și a efectelor lor potențiale dăunătoare asupra sănătății umane. Cu toate acestea, analiza metaboliților nitrofuranici în alimente este încă necesară ca o problemă importantă în siguranța alimentelor, deoarece, deoarece sunt ieftine și eficiente, sunt ușor disponibile și sunt încă utilizate în unele țări din afara UE.