MTOR ca regulator al duratei de viață, îmbătrânire și senescență celulară O mini-recenzie - FullText -
Universitatea de Medicină din Viena
AT-1090 Viena (Austria)
Articole similare pentru „”
- Stare de nervozitate
Abstract
Ținta mecanicistă a rețelei de rapamicină (mTOR) este un hub de semnalizare conservat evolutiv care detectează și integrează nutrienții din mediu și intracelulari și semnale ale factorilor de creștere pentru a coordona răspunsurile celulare și organice de bază, cum ar fi creșterea celulară, proliferarea, apoptoza și inflamația în funcție de celula individuală. și țesut. O listă tot mai mare de dovezi sugerează că semnalizarea mTOR influențează longevitatea și îmbătrânirea. Inhibarea complexului mTOR 1 (mTORC1) cu rapamicină este în prezent singurul tratament farmacologic cunoscut care crește durata de viață la toate organismele model studiate. Această revizuire discută mecanismele potențiale în care semnalizarea mTOR controlează durata de viață și influențează procesele legate de îmbătrânire, cum ar fi senescența celulară, metabolismul și funcția celulelor stem. Înțelegerea acestor procese ar putea oferi noi abordări terapeutice pentru a influența longevitatea și bolile legate de îmbătrânire.
Introducere
Semnalizare mTOR
FIG. 1
Rețeaua de semnalizare mTOR. Pentru detalii, consultați textul.
Identificarea rețelei mTOR ca regulator al duratei de viață
mTOR, durata de viață, îmbătrânirea și mecanismele
Acum este acceptat faptul că inhibarea mTOR crește durata de viață; totuși, mecanismul prin care se produce acest lucru este încă incert. Inhibarea mTORC1 poate să nu întârzie îmbătrânirea însăși, dar poate întârzia bolile legate de vârstă [24,25,26,27]. Cu toate acestea, mulți cercetători leagă direct efectele de longevitate ale inhibitorilor mTOR de o scădere a îmbătrânirii. Îmbătrânirea se caracterizează, în general, printr-o pierdere progresivă a integrității fiziologice, ceea ce duce la afectarea funcțiilor și, prin urmare, crește vulnerabilitatea la moarte, limitând astfel durata de viață [28]. Au fost propuse recent semnele distinctive ale îmbătrânirii și includ uzarea telomerilor, modificări epigenetice, instabilitate genomică, pierderea proteostazei, detectarea dereglată a nutrienților, disfuncție mitocondrială, senescență celulară, epuizare a celulelor stem și comunicare intercelulară modificată [28,29]. Se știe că rețeaua mTOR reglementează unele dintre aceste caracteristici ale îmbătrânirii, așa cum este descris mai jos. În cele din urmă, proeminența semnalizării mTORC1 în timpul îmbătrânirii reflectă probabil capacitatea sa excepțională de a regla o varietate atât de largă de funcții celulare cheie (Fig. 2).
FIG. 2
Rolul mTORC1 în longevitate și îmbătrânire. Mecanismele modului în care mTORC1 reglează longevitatea și îmbătrânirea.
Traducere ARNm
Autofagie și mitocondrie
Celula stem și funcția imună
O scădere a numărului și funcției celulelor stem ar putea fi o cauză critică în disfuncția homeostaziei tisulare legată de vârstă [34]. Inhibarea mTORC1 poate păstra funcția celulelor stem adulte în diferite țesuturi [31]. De exemplu, tratamentul șoarecilor bătrâni cu rapamicină îmbunătățește funcția celulelor stem intestinale indirect prin reducerea semnalizării mTORC1 în celulele Paneth, ceea ce creează o nișă intestinală mai bună pentru celulele stem [35]. În schimb, în timpul restricției calorice, care îmbunătățește durata de viață (vezi mai jos), mTORC1 este indus în celulele stem intestinale pentru a permite extinderea lor [36]. În mod similar, mTORC1 controlează tranziția adaptivă a celulelor stem musculare în repaus de la oprirea G0 la o stare de alertă importantă pentru a răspunde la semnalele sistemice induse de leziuni [37].
Funcțiile imune optime sunt evident critice în timpul îmbătrânirii pentru menținerea fitnessului organismului împotriva agenților patogeni, a cancerului sau a altor boli. mTORC1 are multe funcții centrale și adesea divergente în sistemul imunitar înnăscut și adaptativ pentru a spori sau limita inflamația sau răspunsurile imune [2,38,39,40]. Important, inhibarea mTORC1 este utilizată ca terapie imunosupresivă pentru a limita activarea celulelor T și pentru a preveni respingerea transplantului după transplantul de organe. În schimb, inhibarea mTORC1 mărește răspunsurile de memorie a celulelor T CD8 + care sunt critice pentru apărarea virală [41]. Cu toate acestea, rolul și activitatea mTORC1 în celulele imune în timpul îmbătrânirii nu sunt bine studiate. Un studiu a raportat că o scădere legată de vârstă a funcției celulelor stem hematopoietice (HSC), care poate contribui la anemie, vaccinare slabă sau tumorigeneză crescută, este asociată cu o activitate mTORC1 crescută în HSC de la șoareci bătrâni [42]. Prin urmare, rapamicina restabilește autoînnoirea și hematopoieza HSC, ceea ce permite vaccinarea eficientă a șoarecilor bătrâni împotriva unei provocări letale cu virusul gripal [42]. Pe scurt, deși inhibarea mTORC1 îmbunătățește în mod clar durata de viață generală, poate exercita funcții pozitive și negative asupra celulelor stem și imune care pot avea un impact diferit asupra îmbătrânirii.