Modele de șoarece de GWAS umane Hits pentru obezitate și diabet în epoca post-genomică
Samantha Laber
1 unitate de genetică a mamiferelor, Institutul de cercetări medicale Harwell Institute, Oxfordshire, Marea Britanie
2 Departamentul de Fiziologie, Anatomie și Genetică, Universitatea din Oxford, Oxford, Marea Britanie
Roger D. Cox
1 unitate de genetică a mamiferelor, Institutul de cercetări medicale Harwell Institute, Oxfordshire, Marea Britanie
În ultimii ani, studiile de asociere la nivelul genomului (GWAS) au identificat sute de loci și mii de polimorfisme monoc nucleotidice (SNP) asociate cu diabetul zaharat de tip 2 (T2DM) și trăsături ale obezității [cum ar fi indicele de masă corporală (IMC) și talia –Raportul șoldului (WHR)] în populația umană (1-4). Marea majoritate a acestor SNP se află în regiuni necodificatoare ale genomului și distală de promotori, sugerând că acționează prin reglarea genelor, ceea ce face ca interpretarea lor funcțională să fie dificilă (5). Colectiv, comparând peisajul epigenetic dintre șoareci și om a stabilit noi căi implicate în obezitate și diabet și, de fapt, conservarea inter-specii a fost folosită cu succes ca criterii în găsirea elementelor funcționale și relevante pentru boli (6-8). Prin contrast, analiza comparativă la nivelul genomului a epigenomului de șoarece și uman în țesuturi a evidențiat prezența divergenței cis-reglatoare (9, 10). Noile abordări de inginerie a șoarecilor împreună cu disecția bioinformatică a regiunilor asociate trăsăturilor, de exemplu, modificările epigenetice și interacțiunile genomului au o promisiune mare de a înțelege pe deplin mecanismele de bază ale variantelor necodificate asociate bolii umane în T2DM și obezitate.
Natura specifică contextului semnalelor GWA umane la om
Conservarea între om și șoarece
Conservarea epigenomică între om și șoarece - Insights from the Mouse Encode Consortium
Luate împreună, deși peisajul cis-regulator a divergut substanțial între om și șoarece la nivel global, SNP-urile asociate trăsăturilor umane sunt îmbogățite în situri care sunt conservate între cele două specii pentru majoritatea trăsăturilor investigate.
Potențialul pentru noi strategii în ingineria modelului de șoarece
Validarea funcțională a variantelor la om și șoarece. O abordare integrativă pentru generarea de modele de șoarece semnificative și informative ale semnalelor umane ale studiului de asociere a genomului (GWAS). Descifrarea bazelor unui semnal de asociere în contextul uman este esențială. Pentru studii mecaniciste in vivo, o comparație epigenomică de la om la șoarece poate ghida alegerea unui model relevant de șoarece, de exemplu, în cazul conservării funcționale scăzute sau insuficiente a unui sit de reglementare (sau a lipsei seturilor de date care pot determina din urmă) o manipulare clasică a genei țintă specifice țesuturilor se poate dovedi valoroasă; în cazul unei conservări funcționale ridicate (bazată pe disecția genomică și bioinformatică a loci), un model care manipulează selectiv regiunea de reglare poate fi în principiu util. Compararea epigenomului om-șoarece poate fi de așteptat să devină din ce în ce mai puternică odată cu îmbunătățirea calității, precum și cu caracterul cuprinzător al seturilor și instrumentelor de date genomice. Utilitatea de traducere va depinde de modelul mouse-ului ales, iar informațiile obținute pot oferi feedback și ajuta la interpretarea semnalelor GWAS umane.