Metabolomica ne țintită relevă efectele moleculare ale dietei ketogene asupra xenogrefei sănătoase și tumorale
David Licha
1 Laboratoare de cercetare bioanalitică, Departamentul Biosciences and Cancer Cluster Salzburg, Universitatea din Salzburg, Hellbrunnerstraße 34, 5020 Salzburg, Austria
Silvia Vidali
2 Program de cercetare pentru biochimia receptorilor și metabolizarea tumorilor, Departamentul de Pediatrie, Universitatea Paracelsus Medical, 5020 Salzburg, Austria
Sepideh Aminzadeh-Gohari
2 Program de cercetare pentru biochimia receptorilor și metabolizarea tumorilor, Departamentul de Pediatrie, Universitatea Paracelsus Medical, 5020 Salzburg, Austria
Oliver Alka
3 Bioinformatică aplicată, Departamentul de Informatică, Universitatea din Tübingen, 72076 Tübingen, Germania
Leander Breitkreuz
1 Laboratoare de cercetare bioanalitică, Departamentul Biosciences and Cancer Cluster Salzburg, Universitatea din Salzburg, Hellbrunnerstraße 34, 5020 Salzburg, Austria
Oliver Kohlbacher
3 Bioinformatică aplicată, Departamentul de Informatică, Universitatea din Tübingen, 72076 Tübingen, Germania
4 Institutul de Bioinformatică și Informatică Medicală, Universitatea din Tübingen, Sand 14, 72076 Tübingen, Germania
5 Institutul de Bioinformatică Translațională, Spitalul Universitar din Tubinga, 72076 Tubinga, Germania
6 Interacțiuni biomoleculare, Institutul Max Planck pentru Biologie al Dezvoltării, Max-Planck-Ring 5, 72076 Tübingen, Germania
Roland J. Reischl
1 Laboratoare de cercetare bioanalitică, Departamentul Biosciences și Cancer Cluster Salzburg, Universitatea din Salzburg, Hellbrunnerstraße 34, 5020 Salzburg, Austria
René G. Feichtinger
2 Program de cercetare pentru biochimia receptorilor și metabolizarea tumorilor, Departamentul de Pediatrie, Universitatea Paracelsus Medical, 5020 Salzburg, Austria
Barbara Kofler
2 Program de cercetare pentru biochimia receptorilor și metabolizarea tumorilor, Departamentul de Pediatrie, Universitatea Paracelsus Medical, 5020 Salzburg, Austria
Christian G. Huber
1 Laboratoare de cercetare bioanalitică, Departamentul Biosciences and Cancer Cluster Salzburg, Universitatea din Salzburg, Hellbrunnerstraße 34, 5020 Salzburg, Austria
Date asociate
Abstract
1. Introducere
Celulele canceroase care prezintă binecunoscutul „efect Warburg” sunt extrem de dependente de glucoză ca sursă de energie și prezintă frecvent fosforilare oxidativă scăzută, dar funcțională (OXPHOS). Chiar și în prezența oxigenului, aceștia își gestionează alimentarea cu energie în principal prin glicoliză aerobă, în care piruvatul este oxidat în lactat în loc să fie alimentat în ciclul acidului citric [15]. Studiile metabolomice vizate au arătat deja că KD duce la niveluri ridicate de corpuri cetonice în plasmă, derivate din β-oxidarea acizilor grași [16]. În timpul postului sau sub KD, acetoacetatul și β-hidroxibutiratul, produsele predominante ale cetogenezei, ar trebui să înlocuiască glucoza ca sursă primară de energie. După conversia la acetil-CoA, acestea sunt introduse în ciclul acidului citric, unde NADH este generat pentru a conduce producția de ATP prin fosforilare oxidativă, care are loc în membrana mitocondrială internă. În ceea ce privește cancerul, celulele tumorale ar trebui să fie puternic restrânse în producția de energie printr-o combinație de carbohidrați minima și absorbția extinsă a grăsimilor, în timp ce alimentarea cu energie a celulelor normale este asigurată prin corpuri cetonice [10,17].
Pe lângă inducerea formării corpului cetonice [10] și modificări ale metabolismului aminoacizilor [16], efectele globale ale KD asupra metabolomului sunt larg necunoscute, în special în ceea ce privește creșterea tumorii. Prin urmare, aici implementăm xenogrefele tumorilor umane ca modele de cancer pentru a studia efectul KD în combinație cu chimioterapia clasică. Pentru a acoperi cea mai largă gamă posibilă de caracteristici metabolice, am examinat efectele biologice ale terapiei prin analize metabolomice bazate pe HPLC-MS, care nu au ținte, folosind patru combinații diferite și ortogonale de selectivitate cromatografică și ionizare spectrometrică de masă. Folosind evaluarea datelor statistice pentru detectarea metaboliților reglementați semnificativ, ne-am propus să descoperim rețelele biologice și căile implicate în adaptarea la KD în combinație cu chimioterapia. În acest curs, ar putea fi dezvăluiți alți factori induși de KD care duc la afectarea proliferării tumorale, în afară de inducerea propusă a scăderii nivelului de glucoză din sânge.