Livrarea asistată de microneedle a medicamentelor anti-migrenă pe piele porcină almotriptan malat și

Livrarea asistată de microneedle a medicamentelor anti-migrenă pe pielea porcină: malat de almotriptan și clorhidrat de naratriptan

Colegiul de Farmacie, Universitatea Touro, Mare Island-Vallejo, California, 94592, SUA

Matthew J. Morra

Departamentul de sol și sisteme de apă, Universitatea din Idaho, Moscova, Idaho, 83844-2340, SUA

Abstract

Cuvinte cheie

migrenă, medicamente anti-migrenă, clorhidrat de naratriptan, malat de almotriptan

Introducere

Triptanii acționează prin legarea la receptorii selectivi ai serotoninei, cum ar fi receptorii 5-HT 1B și 1D [5]. Receptorii 5-HT 1B sunt localizați în vasele de sânge intracraniene din interiorul celulelor musculare netede, în timp ce receptorul 5-HT 1D este exprimat în fibrele nervoase trigeminale [4]. Se consideră că activarea acestor receptori produce vasoconstricție craniană și asigură ameliorarea durerii [5]. Triptanii au trei moduri de acțiune care contribuie la efectele lor anti-migrenă (6): vasoconstricția vaselor extracerebrale intracraniene, inhibarea eliberării neuropeptidelor vasoactive de către terminalele trigemenului și inhibarea neurotransmisiei nociceptive [6].

Triptanii sunt de obicei disponibili sub formă de tablete pentru administrare orală [7]. Cu toate acestea, mulți pacienți cu migrenă nu respectă triptanii orali, deoarece tratamentele orale pot fi ineficiente pentru pacienții care suferă de greață, vărsături și staze gastrice, care sunt adesea asociate cu migrenă [6]. Datorită limitării triptanilor orali, administrarea transdermică de medicamente poate fi o alternativă mai eficientă [7]. Scopul pe termen lung al acestui proiect de cercetare este de a dezvolta un sistem transdermic asistat de microneedle pentru livrarea ambilor triptani: malat de almotriptan și clorhidrat de naratriptan.

Există mai multe avantaje ale administrării transdermice de medicamente, care includ: evitarea iritației gastro-intestinale, prevenirea efectului de primă trecere și asigurarea unei concentrații stabile de plasmă a medicamentului pe o perioadă prelungită [5]. Mai mult, livrarea transdermică oferă un mod de administrare a medicamentelor fără durere. Cu toate acestea, nu toate medicamentele sunt adecvate pentru livrarea transdermică [8]. Pentru ca un medicament să traverseze bariera cutanată și să fie livrat în sânge, acesta trebuie să aibă anumite proprietăți fizico-chimice, cum ar fi greutatea moleculară mică și coeficientul optim de partiție [9]. Provocarea majoră a livrării transdermice este permeabilitatea redusă a medicamentului prin stratul cornos [10].

Stratul cornos (SC) este stratul cel mai exterior al epidermei și este format din 15-20 de straturi de corneocite care sunt încorporate într-o matrice lipidică [10,11]. Porii apoși din regiunile hidrofile ale SC ajută la facilitarea difuziei transcutanate a penetranților [12]. Există mai multe modalități de a depăși bariera SC, inclusiv sonoforeza, iontoforeza, promedicamentele, microemulsiile și microneglele (MN) [10,13].

Almotriptanul malat este un triptan sulfonamidic care este utilizat pentru gestionarea migrenelor cu sau fără aură (2). are greutatea moleculară de 333,465 g/mol (16). Medicamentul se leagă selectiv și activează receptorii serotoninei 5-HT 1B și 1D, care sunt localizați în sistemul nervos central (6). Acest lucru declanșează constricția intracraniană a vaselor de sânge care ameliorează durerea asociată cu o migrenă (2). Malatul de almotriptan poate ameliora simptome precum greață, vărsături sau fotofobie [3]. Un sistem de administrare transdermică pentru malat de almotriptan poate fi util din punct de vedere terapeutic.

Clorhidratul de naratriptan este un alt medicament triptan utilizat pentru tratamentul migrenei. Are greutatea moleculară de 335.464 g/mol [17]. Acest triptan acționează ca un agonist selectiv pentru receptorii 5-HT 1B și 5-HT 1D implicați în medierea constricției vasculare care asigură ameliorarea durerii de la migrenă [2]. Formularea clorhidratului de naratriptan într-un plasture transdermic va îmbunătăți respectarea pacientului. În acest proiect, pielea urechii porcine a fost utilizată ca substitut pentru pielea umană datorită proprietăților de permeabilitate comparabile. Grosimea SC pentru pielea porcină este de 21-25 µm și aceasta este de același ordin de mărime cu grosimea SC pentru pielea umană (10-25 µm) (18-20). Densitatea foliculilor de păr dintre pielea porcină și pielea umană sa dovedit a fi de 20/cm 2 și respectiv 14-32/cm 2 [19,21]. Pielea porcină a fost frecvent utilizată în mai multe studii de permeabilitate a pielii in vitro [21,22].

În acest proiect de cercetare, a fost studiată in-vitro influența rolelor din oțel inoxidabil cu microneglă asupra livrării transdermice de malat de almotriptan și clorhidrat de naratriptan pe pielea urechii de porc in vitro.

Materiale și metode

Materiale

Malat de almotriptan, clorhidrat de naratriptan, soluție salină tampon fosfat (PBS, pH 7,4) au fost achiziționate de la Sigma Aldrich Co. (St. Louis, MO, SUA). PBS a fost utilizat ca agent de reconstituire pentru malat de almotriptan și clorhidrat de naratriptan. Sistemul de apă Ultrapure NanoPure Infinity (Barnstead, Dubuque, IA, SUA) a fost utilizat pentru a obține apă deionizată pentru toate experimentele. Rolele din microneglă din oțel inoxidabil cu o densitate de 192 de micronee și o lungime a microneurilor de 500 um au fost obținute de la Pearl Enterprises LLC (Lakewood, NJ SUA). Urechile de porc au fost achiziționate de la Pel-Freez Arkansas LLC (Rogers, AR, SUA).

Metode

Pregătirea pielii: Comitetul instituțional pentru îngrijirea și utilizarea animalelor (IACUC) și Comitetul instituțional pentru biosecuritate (IBC) al Universității Touro, Mare Island-Vallejo, CA, SUA au aprobat experimentele. Urechile porcine au fost dezghețate și rase cu grijă cu ajutorul unui tuns electric. Un dermatom electric (Nouvag®, Goldach, Elveția) a fost utilizat pentru a prepara pielea cu grosime divizată și grosimea probelor de piele a fost măsurată cu un micrometru Digimatic (Mitutoyo, Tokyo, Japonia). Probele de piele dermatomizate au fost depozitate la -20 ° C până la utilizarea ulterioară.

Studii de difuzie in vitro: Un sistem de difuzie vertical Franz (PermeGear, Hellertown, PA, SUA) a fost utilizat pentru a efectua studii de permeabilitate transdermică. Cele șase celule au constat din donatorul superior și compartimentele receptorilor inferiori. Pentru a ajuta la menținerea distribuției uniforme a medicamentelor, compartimentele receptorilor au fost agitate magnetic. Fiecare dintre celule avea, de asemenea, un port de eșantionare și sistemul deținea o cămașă de apă circulantă la 37 ° C pentru a simula temperatura corpului uman (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, SUA). Celulele aveau o zonă de difuzie de 1,77 cm2 și un volum de receptor de 12 ml.