Knockdown-ul ANT2 reduce hipoxia adipocitelor și îmbunătățește rezistența la insulină în Obesity Nature

Subiecte

Abstract

Scăderea tensiunii de oxigen a țesutului adipos și expresia crescută a factorului de transcripție factor inductibil hipoxie - 1α (HIF-1α) poate declanșa inflamația și disfuncția țesutului adipos în obezitate. Înțelegerea noastră actuală a tensiunii de oxigen a țesutului adipos diminuată asociată cu obezitatea se concentrează în principal pe modificările de aprovizionare cu oxigen și angiogeneza. Aici, demonstrăm că cererea crescută de oxigen adipocitar, mediată de activitatea proteinei mitocondriale adenină nucleotidă translocază 2 (ANT2), este cauza dominantă a hipoxiei adipocitelor. Ștergerea adipocitului Ant2 (de asemenea cunoscut ca si Scl25a5) îmbunătățește hipoxia adipocitelor intracelulare induse de obezitate prin scăderea cererii de oxigen adipocit indusă de obezitate, fără efecte asupra numărului sau masei mitocondriale sau a respirației sensibile la oligomicină. Acest efect al eliminării ANT2 a adipocitelor a condus la scăderea expresiei și inflamației țesutului adipos HIF-1α, cu toleranță îmbunătățită la glucoză și rezistență la insulină atât în condiții preventive, cât și terapeutice. Rezultatele noastre sugerează că ANT2 poate fi o țintă pentru dezvoltarea medicamentelor sensibilizante la insulină și că inhibarea ANT2 ar putea avea utilitate clinică.

Opțiuni de acces

Abonați-vă la Jurnal

Obțineți acces complet la jurnal timp de 1 an

doar 7,71 EUR pe număr

Toate prețurile sunt prețuri NET.
TVA va fi adăugat mai târziu în casă.

Închiriați sau cumpărați articol

Obțineți acces limitat la timp sau la articol complet pe ReadCube.

Toate prețurile sunt prețuri NET.

Disponibilitatea datelor

Toate datele care susțin concluziile acestui studiu sunt incluse în lucrare sau în informațiile sale suplimentare.

Referințe

Olefsky, J. M. & Glass, C. K. Macrofage, inflamație și rezistență la insulină. Annu. Rev. Fiziol. 72, 219–246 (2010).

Kusminski, C. M., Bickel, P. E. și Scherer, P. E. Direcționarea țesutului adipos în tratamentul diabetului zaharat asociat. Nat. Rev. Prieten. Discov. 15, 639–660 (2016).

Lee, Y. S., Wollam, J. & Olefsky, J. M. O vedere integrată a imunometabolismului. Celulă 172, 22-40 (2018).

Friedman, J. The long road to leptin. J. Clin. Investi. 126, 4727–4734 (2016).

Yore, M. M. și colab. Descoperirea unei clase de lipide endogene de mamifere cu efecte antidiabetice și antiinflamatoare. Celulă 159, 318–332 (2014).

Hotamisligil, G. S. Inflamație, metaflamare și tulburări imunometabolice. Natură 542, 177–185 (2017).

Cao, H. și colab. Identificarea unei lipokine, un hormon lipidic care leagă țesutul adipos de metabolismul sistemic. Celulă 134, 933–944 (2008).

Ferrante, A. W. Jr. Celulele imune din țesutul adipos. Obezitatea diabetului. Metab. 15 Supl. 3, 34–38 (2013).

Ying, W. și colab. MiARN-urile exosomale derivate din macrofage din țesutul adipos pot modula sensibilitatea la insulină in vivo și in vitro. Celulă 171, 372–384 e312 (2017).

Li, P. și colab. Galectina-3 derivată de hematopoietică determină rezistență la insulină celulară și sistemică. Celulă 167, 973–984 e912 (2016).

Schwartz, D. R. și Lazar, M. A. Rezistina umană: găsită în traducere de la șoarece la om. Tendințe endocrinol. Metab. 22, 259–265 (2011).

Kanda, H. și colab. MCP-1 contribuie la infiltrarea macrofagelor în țesutul adipos, la rezistența la insulină și la steatoza hepatică în obezitate. J. Clin. Investi. 116, 1494-1505 (2006).

Solinas, G. și colab. JNK1 în celulele derivate hematopoietic contribuie la inflamația indusă de dietă și la rezistența la insulină, fără a afecta obezitatea. Cell Metab. 6, 386–397 (2007).

Saberi, M. și colab. Ștergerea specifică celulei hematopoietice a receptorilor cu ameliorare hepatică asemănătoare taxei 4 și a rezistenței la insulină a țesutului adipos la șoarecii cu conținut ridicat de grăsimi. Cell Metab. 10, 419–429 (2009).

Patsouris, D. și colab. Ablația celulelor CD11c pozitive normalizează sensibilitatea la insulină la animalele obez rezistente la insulină. Cell Metab. 8, 301-309 (2008).

Lee, Y. S. și colab. Inflamația este necesară pentru rezistența la insulină pe termen lung, dar nu și pe termen scurt, indusă de dietă bogată în grăsimi. Diabet 60, 2474–2483 (2011).

Lee, Y. S. și colab. Consumul crescut de adipocite O2 declanșează HIF-1α, provocând inflamație și rezistență la insulină în obezitate. Celulă 157, 1339–1352 (2014).

Halberg, N. și colab. Factorul 1α inductibil de hipoxie induce fibroza și rezistența la insulină în țesutul adipos alb. Mol. Celulă. Biol. 29, 4467–4483 (2009).

Hosogai, N. și colab. Hipoxia țesutului adipos la obezitate și impactul acesteia asupra dereglării adipocitokinelor. Diabet 56, 901–911 (2007).

Palazon, A., Goldrath, A. W., Nizet, V. & Johnson, R. S. Factori de transcripție HIF, inflamație și imunitate. Imunitate 41, 518–528 (2014).

Jiang, C. și colab. Întreruperea factorului 1 inductibil de hipoxie în adipocite îmbunătățește sensibilitatea la insulină și scade adipozitatea la șoarecii hrăniți cu diete bogate în grăsimi. Diabet 60, 2484–2495 (2011).

Lee, K. Y., Gesta, S., Boucher, J., Wang, X. L. și Kahn, C. R. Rolul diferențial al Hif1β/Arnt și răspunsul hipoxic în funcția adipoasă, fibroză și inflamație. Cell Metab. 14, 491–503 (2011).

Gealekman, O. și colab. Diferențe specifice depozitului și angiogeneza insuficientă a țesutului adipos subcutanat la obezitatea umană. Circulaţie 123, 186–194 (2011).

Cao, Y. Angiogeneza și funcțiile vasculare în modularea obezității, metabolismul adipos și sensibilitatea la insulină. Cell Metab. 18, 478–489 (2013).

Sun, K., Halberg, N., Khan, M., Magalang, U. J. și Scherer, P. E. Inhibarea selectivă a factorului 1α inductibil de hipoxie ameliorează disfuncția țesutului adipos. Mol. Celulă. Biol. 33, 904–917 (2013).

Pasarica, M. și colab. Reducerea oxigenării țesutului adipos la obezitatea umană: dovezi ale rarefacției, chimiotaxiei macrofagelor și inflamației fără răspuns angiogen. Diabet 58, 718–725 (2009).

Keith, B., Johnson, R. S. și Simon, M. C. HIF1α și HIF2α: rivalitatea fraților în creșterea și progresia tumorii hipoxice. Nat. Rev. Cancer 12, 9-22 (2011).

Lumeng, C. N., Bodzin, J. L. și Saltiel, A. R. Obezitatea induce un comutator fenotipic în polarizarea macrofagelor de țesut adipos. J. Clin. Investi. 117, 175-184 (2007).

Amano, S. U. și colab. Proliferarea locală a macrofagelor contribuie la inflamația țesutului adipos asociat cu obezitatea. Cell Metab. 19, 162–171 (2014).