Intestin cu scurgeri ca semnal de pericol pentru bolile autoimune
Qinghui Mu
1 Departamentul de Științe Biomedice și Patobiologie, Colegiul de Medicină Veterinară Virginia-Maryland, Virginia Tech, Blacksburg, VA, SUA
Jay Kirby
1 Departamentul de Științe Biomedice și Patobiologie, Colegiul de Medicină Veterinară Virginia-Maryland, Virginia Tech, Blacksburg, VA, SUA
Christopher M. Reilly
2 Edward Via Colegiul de Medicină Osteopatică, Blacksburg, VA, SUA
Xin M. Luo
1 Departamentul de Științe Biomedice și Patobiologie, Colegiul de Medicină Veterinară Virginia-Maryland, Virginia Tech, Blacksburg, VA, SUA
Abstract
Introducere
Microbiota intestinală a atras o atenție intensă în ultimul deceniu (9). Deși oamenii de știință au studiat microbiota intestinală de mai mulți ani, progresele recente în biologia moleculară, inclusiv tehnologia de secvențiere a generației următoare, au permis cercetătorilor să obțină o nouă perspectivă în acest domeniu de cercetare. În timp ce suntem încă departe de a înțelege în mod clar rolurile exacte și modul de efectuare a microbiotei intestinale, dovezile în creștere sugerează că microbiota intestinală este importantă în modularea permeabilității intestinale și a funcțiilor de barieră intestinală. În această revizuire, rezumăm progresele recente în înțelegerea intestinului cu scurgeri, a translocației bacteriene și a disbiozei microbiotei intestinale, cu un accent deosebit pe asocierea lor cu boli autoimune extraintestinale, cum ar fi T1D și LES.
Bariera intestinală
O mare varietate de substanțe exogene colonizează lumenul intestinal, cum ar fi microorganismele, toxinele și antigenele. Fără o barieră intestinală intactă și care funcționează corespunzător, aceste substanțe pot pătrunde în țesuturile de sub căptușeala epitelială intestinală, difuzând circulațiile sanguine și limfatice și perturbând homeostazia tisulară. Cu toate acestea, există un sistem eficient de bariere intestinale cu mai multe fațete, cu componente fizice, biochimice și imunologice, care împiedică intrarea majorității agenților patogeni (Figura (Figura 1). 1). Aceste componente se coordonează între ele pentru a preveni translocarea necontrolată a conținutului luminal în corp. Mai jos este un scurt sinopsis al principalelor componente care cuprind bariera intestinală.
Ilustrarea barierelor intestinale ale gazdei, inclusiv bariera fizică (epiteliu, joncțiuni strânse, mucus, bacterii comensale), barieră biomedicală [proteine antimicrobiene (AMP)] și barieră imunologică (limfocite și IgA). De asemenea, este prezentată translocația microbiană către țesuturile îndepărtate (de exemplu, rinichi și pancreas) în prezența unui intestin cu scurgeri.
Bariera fizica
La om, epiteliul intestinal acoperă o suprafață de până la 400 m 2 (1). Deși doar un singur strat de celule, celulele epiteliale intestinale (IEC) sunt pilonul principal al barierei intestinale și servesc drept barieră fizică (Figura (Figura 1). 1). Există cel puțin șapte tipuri de IEC funcționale - enterocite, celule calice, celule Paneth, celule microfiate (celule M), celule enteroendocrine, celule cupe și celule de tuf, deși funcțiile ultimelor două populații de celule nu sunt bine înțelese.) . Dintre toate aceste tipuri de celule, enterocitele reprezintă majoritatea absolută, reprezentând cel puțin 90% din celulele criptă sau celulele villus. Enterocitele sunt celule absorbante și vitale pentru absorbția nutrienților. Cu toate acestea, dovezi în creștere indică faptul că funcțiile enterocitelor nu se limitează la absorbția nutrienților. De exemplu, enterocitele pot controla abundența bacteriilor Gram-pozitive prin exprimarea RegIIIγ, un tip de proteine antimicrobiene (AMP) (11-13). Toate tipurile de celule epiteliale provin din celulele stem epiteliale intestinale Lgr5 +, care se află în cripte (14). Rata de rotație a IEC este ridicată, iar celulele sunt reînnoite la fiecare 3-5 zile în intestinul mamiferelor (10, 15), cu excepția celulelor Paneth, care au o durată de viață de aproximativ 2 luni.
Căptușeala IEC este continuă, iar contactul dintre IEC este etanșat de TJ (16). Calea paracelulară, spre deosebire de calea transcelulară, permite transportul substanțelor prin epiteliul intestinal prin spațiile dintre IEC. O mare varietate de molecule, în principal proteine, controlează plasticitatea TJ-urilor. Au fost recunoscute peste 40 de proteine TJ, incluzând ocludină, claudine, molecula de aderență joncțională A și tricelulină (17). În diferite condiții patologice, permeabilitatea paracelulară poate fi crescută, rezultând intrarea unor molecule nedorite, potențial dăunătoare.
Deasupra epiteliului intestinal, există două straturi de mucus, straturile interioare și exterioare, care acoperă întreaga căptușeală epitelială intestinală și oferă protecție fizică pentru a separa microorganismele luminale de epiteliu. Organizat de componenta sa majoră, o mucină MUC2 care formează un gel glicozilat, mucusul conține diverse molecule, inclusiv IgA, precum și enzime și proteine, cum ar fi lactoferina (18). Celulele calicice sunt tipul central de celule pentru formarea mucusului. Acestea produc nu numai mucină MUC2, dar secretă și alte componente de mucus, cum ar fi ZG16, AGR2, FCGBP, CLCA1 și TFF3 (19, 20). Colita s-ar dezvolta spontan la șoarecii cu deficit de Muc2, indicând un rol critic pentru MUC2 în protecția mucoasei (21). Pe lângă mucinele care formează gel, există un alt tip de mucină care se află în imediata apropiere a celulelor epiteliale, numite mucine transmembranare. Enterocitele sunt principalii producători de mucine transmembranare (20).
Bacteriile comensale intestinale au fost descrise ca o componentă a barierei fizice intestinale, în principal datorită celor două funcții majore ale acesteia (22). Primul este de a promova rezistența la colonizarea speciilor de bacterii dăunătoare sau patogene, concurând pentru nutrienți, ocupând locurile de atașare și eliberând substanțe antimicrobiene (23, 24). În plus, microbiota intestinală reglează digestia și absorbția nutrienților pentru a furniza energie celulelor epiteliale, care sunt o componentă majoră a barierei fizice (25). Un bun exemplu de aprovizionare directă cu energie este producerea de acizi grași cu lanț scurt de către microbiota intestinală, care sunt utilizați de colonocite pentru dezvoltarea și metabolismul lor (26). Luate împreună, IEC-urile, straturile de mucus și rezidenții microbieni intestinali servesc drept barieră fizică pentru a limita intrarea conținutului luminal neprietenos în țesuturile gazdă.