Intervenții dietetice pentru restricția creșterii fetale - potențial terapeutic al azotatului dietetic
Elizabeth Cottrell
1 Școală de Științe Medicale, Facultatea de Biologie, Medicină și Sănătate, Universitatea din Manchester, Spitalul St Mary, M13 9WL, Marea Britanie,
Teresa Tropea
1 Școală de Științe Medicale, Facultatea de Biologie, Medicină și Sănătate, Universitatea din Manchester, Spitalul St Mary, M13 9WL, Marea Britanie,
Laura Ormesher
1 Școală de Științe Medicale, Facultatea de Biologie, Medicină și Sănătate, Universitatea din Manchester, Spitalul St Mary, M13 9WL, Marea Britanie,
Susan Greenwood
1 Școală de Științe Medicale, Facultatea de Biologie, Medicină și Sănătate, Universitatea din Manchester, Spitalul St Mary, M13 9WL, Marea Britanie,
Mark Wareing
1 Școală de Științe Medicale, Facultatea de Biologie, Medicină și Sănătate, Universitatea din Manchester, Spitalul St Mary, M13 9WL, Marea Britanie,
Edward Johnstone
1 Școală de Științe Medicale, Facultatea de Biologie, Medicină și Sănătate, Universitatea din Manchester, Spitalul St Mary, M13 9WL, Marea Britanie,
Jenny Myers
1 Școală de Științe Medicale, Facultatea de Biologie, Medicină și Sănătate, Universitatea din Manchester, Spitalul St Mary, M13 9WL, Marea Britanie,
Colin Sibley
1 Școală de Științe Medicale, Facultatea de Biologie, Medicină și Sănătate, Universitatea din Manchester, Spitalul St Mary, M13 9WL, Marea Britanie,
Abstract
Abrevieri
Introducere
Restricția creșterii fetale (FGR), eșecul unui făt de a-și atinge potențialul de creștere genetică, afectează aproximativ 5% din sarcini (Bamfo și Odibo, 2011) și prezintă riscuri semnificative atât în ceea ce privește supraviețuirea pe termen scurt, cât și descendenții pe termen lung. sănătate. Incidența mortalității este crescută de aproximativ 4 ori în sarcinile cu FGR (Gardosi și colab. 2013), împreună cu rate crescute de mortalitate și morbiditate neonatală (McIntire și colab. 1999). În plus, există riscuri semnificative pe viață asociate cu nașterea mică; acești sugari sunt mai predispuși să dezvolte boli metabolice și tulburări de comportament în viața adultă, comparativ cu sugarii în intervalul normal de greutate la naștere (Barker, 2006). În ciuda acestor riscuri, în prezent nu există tratamente pentru FGR, iar livrarea prematură rămâne singura opțiune. Industria farmaceutică nu a investit în dezvoltarea de tratamente pentru complicațiile sarcinii, cel puțin parțial din cauza riscurilor potențiale de toxicitate fetală (Fisk & Atun, 2008). Ca atare, există o nevoie clară de a identifica abordări terapeutice care pot spori creșterea fetală într-un mod sigur și eficient.
Importanța dietei materne pentru creșterea fetală
Pe lângă deficiențele de micronutrienți, dietele materne bogate în alimente rafinate sau procesate sunt asociate cu rezultate slabe ale sarcinii (Brantsaeter și colab. 2009). Baza mecanicistă a acestor asociații este în prezent slab înțeleasă. Cu toate acestea, modelele animale care utilizează manipulări dietetice materne pentru a induce FGR și alte complicații ale sarcinii, inclusiv grăsimi ridicate - hrănire cu zahăr ridicat (Sferruzzi - Perri și colab. 2013), restricție calorică (Lederman și Rosso, 1980) și deficiențe macro- sau micronutrienți (Cottrell și colab. 2012; Liu și colab. 2013), au contribuit semnificativ la înțelegerea căilor prin care o dietă maternă slabă poate afecta sănătatea maternă, dezvoltarea placentară și creșterea fetală. Dimpotrivă, dietele bogate în legume și fructe (Brantsaeter și colab. 2009) și alimentele probiotice (Brantsaeter și colab. 2011) au fost asociate cu un risc redus de FGR și alte complicații ale sarcinii, care probabil se vor datora cel puțin parțial să furnizeze micronutrienți. dar și potențial prin intermediul altor compuși bioactivi, așa cum este discutat mai detaliat mai jos.
Funcția vasculară uteroplacentară afectată în FGR
Deși mecanismele care stau la baza FGR sunt incomplet înțelese, se demonstrează că sunt implicate în mod constant afectări ale funcției vasculare uteroplacentare și ale fluxului sanguin (Kingdom și colab. 1997; Shibata și colab. 2008; Ghosh și Gudmundsson, 2009). Mai multe linii de dovezi sugerează că aceste deficiențe pot apărea din cauza invaziei reduse a trofoblastelor și a placentării slabe la începutul sarcinii, ceea ce duce la creșterea rezistenței vasculare și la scăderea fluxului sanguin de-a lungul placentei (Chaddha și colab. 2004). Ca urmare, apar leziuni placentare, cauzate de ischemie - reperfuzie și/sau producție crescută de specii reactive de oxigen (ROS), iar capacitatea placentară pentru schimbul de nutrienți și gaze este redusă.
Oxidul nitric (NO) este implicat în mod critic în menținerea unei vasculaturi uteroplacentare cu rezistență scăzută/flux ridicat în sarcinile sănătoase (Poston și colab. 1995; Kublickiene și colab. 1997), iar reducerile biodisponibilității NO au fost asociate cu FGR la om (Casanello & Sobrevia, 2002; Schiessl și colab. 2006; Krause și colab. 2013). În mod endogen, NO este derivat din oxidarea aminoacidului l-arginină de către enzimele oxidului azotic sintază (NOS), dintre care există trei izoforme (neuronale, inductibile și endoteliale; nNOS, iNOS și, respectiv, eNOS). În timpul sarcinii, există o reglare accentuată a producției de NO matern prin ambele nNOS și eNOS în țesuturile vasculare (Xu și colab. 1996). În țesuturile fetoplacentare, NO-ul derivat din eNOS joacă un rol critic pe tot parcursul sarcinii, fiind implicat în implantare, angiogeneza placentară și reglarea tonusului vascular fetoplacental (Krause și colab. 2011). La modelele animale, inhibarea experimentală a sintezei endogene de NO (prin manipulări farmacologice sau genetice) s-a dovedit a duce la reduceri ale fluxului sanguin uteroplacentar și cauzează FGR (Molnar și colab. 1994; Salas și colab. 1995; Kulandavelu și colab. 2006, 2012, 2013). Având în vedere acest rol central al NO în timpul sarcinii, în ultimii 20 de ani s-au depus eforturi semnificative pentru îmbunătățirea producției și/sau semnalizării NO în cercetarea obstetrică.
Abordări pentru a viza calea NO
Oxidul nitric (produs din căile NOS endogene, sau prin reducerea azotatului dietetic) leagă o grupă hem protetică pe sGC pentru a activa enzima, ducând la sinteza celui de-al doilea mesager cGMP. Creșterea cGMP intracelulară duce în cele din urmă la hiperpolarizarea și vasodilatația celulelor musculare netede. Activitatea prin această cale este atenuată prin acțiunile PDE-5, care degradează cGMP. Agenți precum citratul de sildenafil, care inhibă enzima PDE-5, pot spori semnalizarea NO-cGMP prelungind creșterea cGMP intracelulară.