Inhibarea activității Carnitinei Palmitoyltransferase-1 ameliorează rezistența la insulină în
Abstract
Obezitatea este o problemă majoră în societatea occidentală, 10% din populație fiind supraponderală sau obeză (1). Impune riscuri pentru sănătate indivizilor, inclusiv rezistența la insulină și diabetul de tip 2, ducând la un risc crescut de hipertensiune, dislipidemie și boli cardiovasculare, cum ar fi insuficiența cardiacă (2).
Rezistența la insulină apare atunci când există o incapacitate a organismului de a prelua și utiliza glucoza ca sursă de energie la stimularea insulinei. Rezistența la insulină afectează mai multe țesuturi, inclusiv ficatul, mușchii scheletici, pancreasul, țesutul adipos și inima. Mușchii scheletici reprezintă mai mult de 70% din utilizarea glucozei în întregul corp (3) și, prin urmare, este cel mai important sistem de organe care controlează nivelul glicemiei și sensibilitatea globală la insulină. Astfel, orice abordare terapeutică care poate îmbunătăți capacitatea de reacție la insulină din mușchii scheletici poate fi benefică pentru sensibilitatea la insulină a întregului corp și pentru toleranța la glucoză.
Rezistența la insulină în mușchiul scheletic este însoțită de un dezechilibru între absorbția de acizi grași și β-oxidarea acidului gras (4,5). Acumularea excesivă intracelulară de acizi grași și metaboliții acestora a fost implicată ca un mediator cheie al rezistenței la insulină. Acești metaboliți includ diacilglicerol (DAG) (6), ceramidă (7.8) și acil CoA cu lanț lung (9), care s-au dovedit a fi crescute în obezitate și/sau diabet. Într-adevăr, o abordare terapeutică pentru tratamentul rezistenței la insulină este creșterea oxidării acizilor grași, scăzând astfel nivelurile acestor metaboliți. Mai mult, sa demonstrat că manipularea genetică și farmacologică a anumitor gene asociate oxidării acizilor grași pentru a promova oxidarea acizilor grași îmbunătățește sensibilitatea la insulină (10-12).
Deși creșterea oxidării acizilor grași poate atenua rezistența la insulină prin scăderea metaboliților lipidici, alte dovezi sugerează că creșterea oxidării acizilor grași nu poate fi benefică pentru tratamentul rezistenței la insulină la persoanele obeze și diabetice. În primul rând, s-a dovedit că ratele de oxidare a acizilor grași cresc în obezitate și diabet (13,14). În al doilea rând, creșterea oxidării acizilor grași este, de asemenea, asociată cu o creștere a oxidării incomplete a acizilor grași (15,16), care s-a dovedit că promovează rezistența la insulină. Mai mult, creșterea oxidării acizilor grași poate, de asemenea, reduce potențial oxidarea glucozei din mușchi datorită relației reciproce dintre acidul gras și oxidarea glucozei, denumită ciclul Randle (17). Ciclul Randle a fost demonstrat pentru prima dată în inima izolată și în benzi de diafragmă. Cu toate acestea, funcționarea sa în mușchi rămâne încă controversată (18).
Carnitina palmitoiltransferaza-1 (CPT-1) este o enzimă importantă implicată în reglarea oxidării acizilor grași mitocondriali. CPT-1 catalizează conversia acilului CoA cu lanț lung citoplasmatic în acilcarnitină, care apoi intră în mitocondrii pentru β-oxidarea acizilor grași. Această enzimă este localizată pe membrana mitocondrială externă și este enzima care limitează rata de absorbție a acidului gras mitocondrial (19-21). Deși izoformele CPT-1 ale ficatului (22) și ale mușchilor (23) s-au dovedit letale embrionar, s-a demonstrat că inhibarea farmacologică a CPT-1 reduce efectiv oxidarea acizilor grași (16,24).
Oxfenicina (4-hidroxi-1-glicina) este un inhibitor al oxidării acizilor grași care acționează prin inhibarea CPT-1. Transaminarea oxfenicinei în metabolitul său, 4-hidroxifenilglioxilat, este necesară pentru acțiunile sale farmacologice (24). CPT-1 mitocondrial cardiac este mai sensibil la inhibarea oxfenicinei și a 4-hidroxifenilglioxilatului decât isoforma hepatică a CPT-1 (25). Deoarece izoforma musculară a CPT-1 este izoforma predominantă în inimă și mușchiul scheletic (26), administrarea oxfenicinei in vivo ar inhiba preferențial oxidarea acizilor grași în mușchiul scheletic.
În acest studiu, am căutat să stabilim dacă scăderea, mai degrabă decât creșterea oxidării acizilor grași din mușchii scheletici, poate atenua rezistența la insulină a întregului corp. Am emis ipoteza că inhibarea farmacologică a CPT-1 ar scădea oxidarea acizilor grași în timp ce crește oxidarea glucozei printr-un mecanism al ciclului Randle în mușchiul scheletic. De asemenea, am investigat dacă această scădere a oxidării acizilor grași este însoțită de o îmbunătățire a sensibilității la insulină.