Influența fumatului, indicele de masă corporală și alți factori asupra efectului preventiv al nesteroidianului
Abstract
Introducere
Cancerul colorectal este unul dintre cele mai frecvente și fatale tipuri de cancer din lume. S-a observat în mod constant că medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv AINS cu aspirină și nonaspirină, protejează împotriva cancerului colorectal (1, 2). S-a constatat că utilizarea pe termen lung a aspirinei reduce semnificativ incidența cancerului colorectal cu 24%, iar beneficiul a crescut odată cu durata mai lungă a tratamentului pe baza urmăririi pe 20 de ani a cinci studii clinice randomizate (1). O asociere similară a fost, de asemenea, raportată într-o meta-analiză a studiilor observaționale (2). În ciuda efectelor sale chemopreventive promițătoare, aspirina este recomandată numai pentru prevenirea bolilor cardiovasculare și a cancerului colorectal la cei care prezintă un risc crescut de boli cardiovasculare; nu există nicio recomandare largă din partea organizației naționale din cauza preocupărilor cu privire la sângerările gastro-intestinale (3).
Principalul mecanism chemopreventiv al AINS este inhibarea activității ciclooxigenazei-2 (COX-2) și formarea ulterioară a prostaglandinei E2 (PGE2; ref. 4). Aspirina inhibă, de asemenea, calea oncogenă Wnt/β-catenină (5, 6) și calea de semnalizare ERK (7). În plus, AINS pot funcționa parțial prin calea de semnalizare NFκB (8) și calea de semnalizare PI3K (9) în carcinogeneza colorectală. Au fost sugerate și alte căi legate de factorii de transcripție, proliferarea celulară și apoptoza (10).
Din câte știm, nu au fost identificate în mod consecvent niciun subgrup al populației stratificat în funcție de stilul de viață sau de factorii de risc alimentari care să aibă un beneficiu clar mai mare din utilizarea AINS pentru aspirină sau nonaspirină. Majoritatea studiilor anterioare nu au avut suficientă putere pentru a detecta diferențe semnificative statistic între subgrupuri de populație. Astfel, ne-am propus să evaluăm modificarea efectului potențial al altor factori de risc de cancer colorectal asupra asociațiilor de utilizare regulată a oricărui AINS, aspirină și AINS nonaspirină cu risc de cancer colorectal folosind studii de la un consorțiu internațional mare.
Materiale și metode
Participanții la studiu
Participanții la studiu au fost de la genetica și epidemiologia consorțiului pentru cancerul colorectal (GECCO) și Registrul familiei cancerului de colon (CCFR), o colaborare internațională care implică 12 studii de caz și control de cohortă din America de Nord și Europa (25). Studiile incluse sunt enumerate în Tabelul 1, iar detaliile au fost descrise anterior (9). Pe scurt, am folosit date din 7 studii de caz imbricate - control în cohorte prospective [Health Professionals Follow-up Study (HPFS); Studiu de cohortă multietnică (MEC); Nurses ’Health Study (NHS); Studiul de sănătate al medicului (PHS); Proces de screening al cancerului de prostată, plămân, colorectal și ovarian (PLCO); Studiul VITamine și stil de viață (VITAL); Inițiativa pentru sănătatea femeilor (WHI)] și 5 studii de caz-control [Evaluarea riscului pentru tumorile colorectale în Canada (ARCTIC); Studiile 2 și 3 asupra cancerului colorectal din Hawaii (Colo2 și 3); Gratuit: șansa de închiriere prin screening (DACHS); Sondaj privind dieta, activitatea și stilul de viață (DALS); și Studiul hormonal postmenopauzal (PMH)]. Consimțământul informat scris a fost dat de toți participanții, iar studiile au fost aprobate de către comitetele lor de revizuire instituționale respective. Studiile au fost efectuate în conformitate cu Declarația de la Helsinki.
Definiția utilizării regulate a AINS printre studiile participante
Fiecare studiu a identificat cazuri incidente, de cancer colorectal invaziv (Clasificarea internațională a bolilor pentru codul oncologic 18.0–18.9, 19.9 și 20.9), confirmate prin fișa medicală, raportul de patologie sau certificatul de deces. Vârsta la diagnostic, subsiturile cancerului și etapele au fost obținute din dosarele și registrele medicale. Controalele erau indivizi fără antecedente de cancer colorectal la momentul selecției și au fost selectați pe baza criteriilor de eligibilitate specifice studiului și a criteriilor de potrivire (în principal sex și vârstă; precum și starea de fumat pentru PHS).
Participanții raportați ca membri ai altor grupuri etnice/rasiale decât White au fost excluși, iar strămoșii europeni au fost confirmați folosind analiza componentelor principale (26). Au fost excluși participanții cu informații lipsă atât asupra utilizării AINS, cât și a celor cu nonaspirină. Un total de 11.894 cazuri colorectale și 15.999 controale au fost incluse în analiză.
Evaluarea utilizării AINS și a covariabilelor
Demografia și expunerile la mediu au fost auto-raportate fie la interviu în persoană, fie prin chestionare structurate autoadministrate, pe baza fiecărui studiu participant. S-a aplicat o procedură iterativă de armonizare a datelor cu mai multe etape, care conciliază protocoalele unice ale fiecărui studiu și instrumentele de colectare a datelor (27). Au fost efectuate numeroase verificări de control al calității, iar valorile periferice ale variabilelor au fost trunchiate la valoarea minimă sau maximă a unui interval stabilit pentru fiecare variabilă. Variabilele au fost combinate într-un singur set de date cu definiție comună, codificare standardizată și valori admisibile standardizate.
Pentru principalele variabile de expunere (utilizarea regulată a oricăror AINS, aspirină și AINS nonaspirinice), încercăm să surprindem atât frecvența, cât și durata utilizării în definirea utilizării regulate. Au fost utilizate definiții specifice studiului privind utilizarea regulată a AINS cu aspirină și/sau nonaspirină în locul unei definiții identice datorită variabilității întrebărilor între studii (Tabelul 1). Utilizarea aspirinei a inclus atât aspirină cu doze mici (81 mg), cât și aspirină obișnuită sau extra-rezistentă (≥325 mg). Utilizarea AINS nonaspirinice a inclus ibuprofen, naproxen sau alte analgezice, pe baza fiecărui studiu. Utilizarea regulată a oricărui AINS a fost definită ca utilizarea regulată fie a AINS aspirinei, fie a nonaspirinei.
De asemenea, a fost stabilită și armonizată o listă a priori a potențialilor factori de confuzie, inclusiv studiu, vârstă, sex, educație, IMC, fumat, activitate fizică, antecedente familiale de gradul I de cancer colorectal, antecedente de endoscopie, diabet și utilizarea PMH la femei. Vârsta a fost definită ca vârsta la diagnostic pentru cazuri și vârsta la selecția pentru controale. S-au constatat covariate dietetice folosind chestionare de frecvență a alimentelor, inclusiv aporturi de alcool (nedrinker, 1-28 g/zi și> 28 g/zi), fructe, legume, fibre dietetice, carne roșie, carne procesată și energie totală și total plus suplimentar ) aporturi de calciu și folat. S-au creat quartile specifice sexului și studiului pentru fumat, activitate fizică și toate variabilele dietetice, cu excepția alcoolului. Pentru studii cu informații dietetice în categorii care nu permiteau conversia în quartile, au fost utilizate variabile binare definite prin studiul de sex - mediane specifice. Variabila binară a fost codificată ca quartile 2 și 3 pentru aceste studii.
Analize statistice
Analizele statistice au fost efectuate folosind date la nivel individual. Pentru fiecare studiu, regresia logistică a fost utilizată pentru a estima raporturile de probabilitate (OR) și intervalele de încredere (CI) corespunzătoare de 95% pentru fiecare variabilă AINS (orice utilizare a AINS, utilizarea aspirinei și utilizarea AINS nonaspirină) prin compararea utilizatorilor obișnuiți și a utilizatorilor neregulați după ajustare pentru covariabile (așa cum se specifică în notele de subsol ale tabelelor). Indicatorii au fost folosiți pentru lipsa covariabilelor. Utilizarea regulată a AINS nonaspirinei a fost, de asemenea, ajustată pentru analizele pentru aspirină și invers. Estimările specifice studiului au fost combinate, folosind un model cu efecte fixe, în OR rezumative și 95% IC corespunzătoare. Eterogenitatea între studii a fost evaluată utilizând procentul de varianță (I 2) și testată folosind testul Cochran Q (28).