Includerea aberantă a unui exon otrăvitor cauzează sindromul Dravet și genetica asociată SCN1A

Encefalopatiile de dezvoltare și epileptice (DEE) sunt un grup de epilepsii severe caracterizate prin convulsii refractare și afectarea dezvoltării. Abordările de secvențiere au identificat variante genetice cauzale doar la aproximativ 50% dintre indivizii cu DEE.1, 2, 3 Acest lucru sugerează că există etiologii genetice necunoscute, potențial în ∼98% din genomurile umane care nu sunt acoperite de secvențierea exomului (ES). Aici descriem șapte variante patogene probabile în regiuni din afara exonilor codificatori adnotați ai genei epilepsiei cel mai frecvent implicate, SCN1A, care codifică subunitatea canalului de sodiu alfa-1. Furnizăm dovezi că cinci dintre aceste variante promovează includerea unui exon „otravă” care duce la cantități reduse de proteină SCN1A de lungime completă. Este posibil ca acest mecanism să fie în mare măsură relevant pentru bolile umane; Studiile transcriptomului au dezvăluit sute de exoni otrăvitori, 4, 5 incluzând unii prezenți în gene care codifică alte canale de sodiu și în gene implicate în neurodezvoltare mai pe larg. 6 Cercetările viitoare privind mecanismele care guvernează comportamentul de îmbinare specific neuronal ar putea permite cercetătorilor să coopteze acest sistem pentru terapeutica ARN.

---