Impactul metabolic al steatohepatitei nealcoolice la pacienții obezi cu diabet de tip 2
Abstract
OBIECTIV Steatohepatita nealcoolică (NASH) este din ce în ce mai frecventă la pacienții obezi. Cu toate acestea, nu se cunosc consecințele sale metabolice la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (T2DM).
PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII Am studiat 154 pacienți obezi împărțiți în patru grupuri: 1) control (fără T2DM sau NAFLD), 2) T2DM fără NAFLD, 3) T2DM cu steatoză izolată și 4) T2DM cu NASH. Am evaluat trigliceridele intrahepatice prin proton MRS (1 H-MRS) și am evaluat secreția/rezistența insulinei în timpul unui test oral de toleranță la glucoză și o clemă euglicemică-hiperinsulinemică cu măsurători ale glicemiei.
REZULTATE Nu s-au observat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește sexul, IMC sau grăsimea corporală totală. Parametrii metabolici s-au înrăutățit progresiv odată cu prezența T2DM și dezvoltarea steatozei hepatice, cu hiperinsulinemie, rezistență la insulină și dislipidemie mai slabă (hipertrigliceridemie și colesterol scăzut HDL) la cei cu NASH (P 1 H-MRS) (4). Se crede că este chiar mai mare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (T2DM) (3,5), dar lipsesc studii ample. O combinație de factori de mediu, de stil de viață, genetici și metabolici joacă un rol în patogeneza NAFLD (6).
Studiile anterioare au arătat că NAFLD este frecvent asociat cu rezistența la insulină (7-9), precum și prediabet și T2DM nediagnosticat (10). Pacienții cu T2DM și NAFLD au adesea un control glicemic slab și pot necesita mai multă insulină pentru a controla hiperglicemia (11). Mai multe studii transversale au raportat că pacienții cu NAFLD și T2DM prezintă un risc crescut de a dezvolta boli hepatice mai agresive, cum ar fi NASH, fibroză avansată, ciroză sau carcinom hepatocelular (12-15). Există, de asemenea, o relație strânsă între dislipidemie și prezența țesutului adipos și a rezistenței la insulină hepatică la pacienții cu NAFLD și T2DM (16,17). Ambele afecțiuni se caracterizează prin suprasecreția VLDL determinată de fluxul ridicat de acizi grași către ficat din țesutul adipos disfuncțional (18). Creșterea secreției hepatice VLDL duce la scăderea colesterolului HDL (HDL-C) și la particule mici, dense de colesterol LDL (LDL-C), triada tipică a NAFLD. Se crede că aceste anomalii metabolice contribuie semnificativ la creșterea bolilor cardiovasculare ale acestei populații (19). Dacă prezența NASH înrăutățește în continuare acest profil metabolic nefavorabil rămâne neclar (16).
Scopul studiului nostru a fost de a evalua efectul metabolic al steatozei izolate sau NASH la pacienții cu T2DM bine adaptat pentru obezitate și variabile clinice majore, utilizând măsurători de ultimă generație.
Proiectare și metode de cercetare
Subiecte
Am recrutat un total de 154 de subiecți pentru acest studiu. Dintre aceștia, 18 subiecți fără T2DM sau NAFLD au fost folosiți ca subiecți de control sănătoși obezi, în timp ce 10 subiecți de control sănătoși neobezi au fost incluși ca referință pentru măsurători metabolice. Toți au suferit un istoric medical, examen fizic, chimii de rutină și electrocardiografie. Greutatea corporală (± 2%) și activitatea fizică au fost stabile timp de cel puțin 3 luni înainte de studiu, astfel cum a fost evaluat prin chestionare validate (Nutritionquest, Berkeley, CA). Subiecții au fost excluși dacă au avut antecedente de abuz de alcool (≥30 g/zi pentru bărbați, ≥20 g/zi pentru femei sau un chestionar standardizat de identificare a tulburărilor de consum de alcool [AUDIT] ≥8) sau ficat (altul decât steatoza izolată ) sau NASH), afecțiuni cardiace, pulmonare și/sau renale. Consimțământul scris informat a fost obținut de la fiecare pacient înainte de participare. Unii dintre pacienții din această cohortă au fost incluși în rapoartele anterioare privind rolul NAFLD în etnie (7) și pe aminotransferazele plasmatice (5,20).
Design de studiu
Conținut de ficat și grăsime corporală totală cu 1 H-MRS
Pentru măsurarea trigliceridelor intrahepatice, am obținut spectre de rezonanță magnetică nucleară locală a protonului ficatului folosind metodologia descrisă anterior (5,22,23). Pe scurt, trei voxeli de 30 × 30 × 30 mm au fost localizați în diferite zone ale ficatului evitând vasele și căile biliare. Conținutul de trigliceride intrahepatice a fost calculat ca fracție de grăsime (suprafața sub curba [ASC] vârf de grăsime/[ASC vârf de grăsime + vârf de apă]) utilizând software comercial (NUTS, Acorn NMR Inc.). Măsurătorile au fost corectate pentru relaxarea T1 și T2 așa cum s-a descris anterior (24). Un conținut de trigliceride intrahepatice> 5,5% a fost considerat diagnostic al NAFLD (4).
Clemă euglicemică-hiperinsulinemică
Pentru clema euglicemică-hiperinsulinemică (25), după o noapte rapidă, subiecții au fost studiați la unitatea de cercetare, așa cum s-a descris anterior (26), cu infuzie de glucoză [3-3 H] pentru a măsura rotația glucozei. După perioada de echilibrare bazală, insulina a fost administrată sub formă de perfuzie continuă la 10 mU/m 2 ⋅ min timp de 120 min pentru a evalua suprimarea producției endogene de glucoză (în principal hepatică), urmată de o rată de perfuzie a insulinei de 80 mU/m 2 ⋅ min timp de 120 min pentru a evalua eliminarea glucozei musculare stimulată de insulină (Rd). O infuzie variabilă de glucoză de 20% a menținut glucoza plasmatică la ~ 90-100 mg/dL. Doar pacienții din San Antonio, TX, au fost supuși acestei proceduri (n = 56).
Biopsie hepatică
O biopsie hepatică ghidată cu ultrasunete a fost efectuată la pacienții cu diagnostic de NAFLD cu 1 H-MRS (n = 86), deoarece toți acești pacienți au fost considerați cu un risc ridicat de NASH datorită prezenței T2DM. Biopsiile au fost evaluate de un patolog care a fost orbit de identitatea subiectelor sau de informațiile clinice. Caracteristicile histologice pentru diagnosticul NASH au fost determinate folosind criterii standard (27).
Calcule indicii metabolici
EGP și Rd au fost calculate după cum sa raportat anterior (7,26,28). S-au calculat indicii de rezistență la insulină hepatică (HIRi = FPI × EGP) și a țesutului adipos (Adipo-IRi = FFA × FPI) pe baza relației liniare dintre creșterea nivelului FPI și inhibarea EGP și FFA plasmatice la subiecții sănătoși, respectiv ( 29). Cu cât este mai mare rata EGP și, respectiv, a nivelurilor de FFA plasmatice în repaus alimentar, cu atât este mai mare severitatea rezistenței la insulină atât a ficatului, cât și a țesutului adipos. Validarea experimentală a fost publicată anterior de grupul nostru (7,17,30-32). Pentru a estima extracția hepatică a insulinei, am utilizat raportul ASC incremental peptidă-insulină calculat de regula trapezoidală în timpul OGTT, așa cum s-a descris anterior (33). Secreția de insulină a fost calculată ca raportul ASC al peptidei C-glucoză (× 100) în timpul OGTT.
Metode de analiză
Glucoza plasmatică a fost măsurată prin metoda glucozei oxidazei (analizor Analox glucoză; Analox Instruments, Lunenburg, MA). Concentrația de insulină plasmatică și de peptidă C a fost măsurată prin radioimunotest (Siemens, Los Angeles, CA). A1C a fost măsurat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (TOSOH G-7). Radioactivitatea glucozei plasmatice a fost măsurată din probe de plasmă deproteinizată precipitate din hidroxid de bariu/sulfat de zinc (26). În cele din urmă, adiponectina plasmatică totală a fost măsurată prin imunotest (Milliplex MAP, EMD Millipore Corporation, Billerica, MA).