Identificarea unei variante funcționale independente 1p21 pentru obezitate abdominală International Journal

Subiecte

Abstract

Obiective

În scopul de a descoperi baza genetică a obezității abdominale, am efectuat un studiu de asociere la nivelul genomului (GWAS) meta-analiză a masei de grăsime a trunchiului ajustată de masa slabă a trunchiului (TFMadj) și urmată de o serie de investigații funcționale.

unei

Subiecte

Un total de 11.569 subiecți din șase probe au fost incluși în meta-analiza GWAS.

Metode

Metaanaliza a fost realizată de un model cu efecte fixe ponderate. Analiza replicării in silico a fost efectuată în eșantionul UK-Biobank (UKB) = 331.093) și în studiul GIANT până la 110.204). Cis-Expresie QTL (cis-Analiza eQTL), testul reporterului dual-luciferazei și testul de schimbare a mobilității electroforezei (EMSA) au fost efectuate pentru a examina relevanța funcțională a SNP-urilor identificate. În cele din urmă, a fost efectuată analiza diferențială a expresiei genelor (DGEA).

Rezultate

Am identificat un SNP independent rs12409479 la 1p21 (MAF = 0,07, = 7,26 × 10 −10), a cărei asociere a fost replicată prin analiza TFM în eșantionul UKB (unilateral) = 3,39 × 10 −3), și a fost validat încrucișat prin analizele IMC (unilaterală = 0,03) și WHRadj (unilaterală = 0,04) în studiul GIANT. Cis-Analiza eQTL a demonstrat că alela A at rs12409479 a fost asociat pozitiv cu PTBP2 nivel de expresie în țesutul adipos subcutanat ( = 385, = 4,15 × 10 −3). Testul reporterului dual-luciferază a arătat că regiunea a fost reprimată PTBP2 exprimarea genelor prin reglarea descendentă PTBP2 activitatea promotorului ( −3). Experimentul EMSA a sugerat că alela A era mai capabilă să se lege de factori de transcripție necunoscuți decât alela G. În cele din urmă, DGEA a arătat că nivelul de PTBP2 expresia a fost mai mare la persoanele cu obezitate decât la persoanele fără obezitate ( = 20 și 11, = 0,04 și 9,22 × 10 −3), sugerând un rol de reglementare în dezvoltarea obezității.

Concluzii

Luate împreună, presupunem o cale de reglare de la rs12409479 la trunchiul dezvoltării masei grase prin reglarea sa alelică specifică a PTBP2 expresia genelor, oferind astfel o perspectivă nouă asupra bazei genetice a obezității abdominale.

Opțiuni de acces

Abonați-vă la Jurnal

Obțineți acces complet la jurnal timp de 1 an

doar 31,08 EUR pe număr

Toate prețurile sunt prețuri NET.
TVA va fi adăugat mai târziu în casă.

Închiriați sau cumpărați articol

Obțineți acces limitat la timp sau la articol complet pe ReadCube.

Toate prețurile sunt prețuri NET.

Referințe

Haslam DW, James WP. Obezitatea. Lancet. 2005; 366: 1197–209.

Ng M, Fleming T, Robinson M, Thomson B, Graetz N, Margono C și colab. Prevalența globală, regională și națională a excesului de greutate și a obezității la copii și adulți în perioada 1980-2013: o analiză sistematică pentru Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2014; 384: 766-81.

Hammond RA, Levine R. Impactul economic al obezității în Statele Unite. Sindromul Metab al diabetului Obes. 2010; 3: 285-95.

Bleich S, Cutler D, Murray C, Adams A. De ce este obeză lumea dezvoltată? Annu Rev Health Public. 2008; 29: 273-95.

Walley AJ, Blakemore AI, Froguel P. Genetica obezității și predicția riscului pentru sănătate. Hum Mol Genet. 2006; 15 spec. Nr. 2: R124–30.

Agarwal A, Williams GH, Fisher ND. Genetica hipertensiunii umane. Tendințe endocrinol Metab. 2005; 16: 127–33.

Fall T, Ingelsson E. Studii de asociere la nivelul genomului asupra obezității și a sindromului metabolic. Endocrinol cu ​​celule Mol. 2014; 382: 740-57.

Maes HH, Neale MC, Eaves LJ. Factori genetici și de mediu în greutatea corporală relativă și adipozitatea umană. Comportă-te Genet. 1997; 27: 325-51.

Comuzzie AG, Allison DB. Căutarea genelor obezității umane. Ştiinţă. 1998; 280: 1374–7.

Segal NL, Allison DB. Gemeni și gemeni virtuali: baze ale greutății corporale relative revizuite. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002; 26: 437-41.

Pei YF, Zhang L, Liu Y, Li J, Shen H, Liu YZ și colab. Metaanaliza datelor de asociere la nivel genom identifică noi loci de susceptibilitate pentru obezitate. Hum Mol Genet. 2014; 23: 820-30.

Locke AE, Kahali B, Berndt SI, Justice AE, Pers TH, Day FR și colab. Studiile genetice ale indicelui de masă corporală oferă noi perspective asupra biologiei obezității. Natură. 2015; 518: 197–206.

Srikanthan P, Horwich TB, Tseng CH. Relația masei musculare și a grăsimii cu mortalitatea cauzată de bolile cardiovasculare. Sunt J Cardiol. 2016; 117: 1355–60.

Rexrode KM, Carey VJ, Hennekens CH, Walters EE, Colditz GA, Stampfer MJ și colab. Adipozitatea abdominală și bolile coronariene la femei. JAMA. 1998; 280: 1843–8.

Pischon T, Boeing H, Hoffmann K, Bergmann M, Schulze MB, Overvad K și colab. Adipozitatea generală și abdominală și riscul de deces în Europa. N Engl J Med. 2008; 359: 2105-20.

Miller KK, Biller BM, Lipman JG, Bradwin G, Rifai N, Klibanski A. Adipozitate truncală, deficit relativ de hormon de creștere și risc cardiovascular. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 768-74.

Russell M, Mendes N, Miller KK, Rosen CJ, Lee H, Klibanski A și colab. Grăsimea viscerală este un predictor negativ al măsurilor de densitate osoasă la adolescentele obeze. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 1247–55.

Greco EA, Francomano D, Fornari R, Morocco C, Lubrano C, Papa V și colab. Asociere negativă între grăsimea trunchiului, rezistența la insulină și scheletul la femeile obeze. World J Diabetes. 2013; 4: 31-9.

Segura-Jimenez V, Castro-Pinero J, Soriano-Maldonado A, Alvarez-Gallardo IC, Estevez-Lopez F, Delgado-Fernandez M, și colab. Asocierea grăsimii corporale totale și centrale cu durerea, oboseala și impactul fibromialgiei la femei; rolul aptitudinii fizice. Eur J Pain. 2016; 20: 811-21.