I. Receptorii CCK: o familie exemplară
1 Filiala Boli Digestive, Institutul Național de Diabet și Boli Digestive și Rinice, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, Maryland 20892-1804
Abstract
Familiile de peptide CCK și gastrină acționează ca hormoni și neuropeptide pe receptorii centrali și periferici pentru a media secreția și motilitatea tractului gastro-intestinal în răspunsul fiziologic la o masă normală. Până în prezent, doi receptori CCK au fost identificați molecular pentru a media acțiunile CCK și gastrinei, receptorii CCK-A și CCK-B (CCK-AR și, respectiv, CCK-BR). Reglarea afinității CCK-AR și CCK-BR de către nucleotidele de guanină și activarea receptorilor de stimulare dependentă de proteina G a fosfolipazei C și adenilil ciclazei a sugerat că aceștia erau receptori cuplați la proteine care leagă nucleotidele de guanină [receptori cuplați la proteina G (GPCRs) )]; cu toate acestea, eventuala clonare a ADNc-urilor lor a dezvăluit structura heptahelică și a confirmat apartenența lor la superfamilia GPCR. Sistemul gastrointestinal este o sursă bogată de hormoni neuroendocrini care interacționează cu un număr mare de GPCR pentru a regla sarcinile complexe de digestie, absorbție și excreție a unei mese. Acest articol se concentrează pe familia CCK de GPCR-uri și activitățile sale în sistemul gastro-intestinal.
FIG. 1.Structura CCK, gastrină și agoniști și antagoniști nonpeptidici selectivi subtip. A: secvența primară a celor mai predominante forme de mamifere ale CCK: CCK-58, CCK-33 și CCK-8. : formă sulfatată majoră de gastrină (~ 50% sulfatată), gastrină-17-II
Tabelul 1. Caracteristicile celor două subtipuri majore de receptori CCK
Receptorii CCK-AR și CCK-BR, CCK-A și CCK-B. IP, fosfat de inozitol; DAG, diacilglicerol; CCK-8, octeceptidă de colecistochinină; PLC, fosfolipază C; Proteina G, proteina reglatoare care leagă nucleotidele de guanină; A-71378, [des-amino, Nle 28,31,-metil-Asp 32] CCK- (27-33); SNF-8702, [-metil-Nle 28,31] CCK- (26-33).
Tabelul 2. Localizarea și funcția subtipurilor de receptor CCK
SNC și SNP, sistemele nervoase centrale și periferice; SMS, somatostatină; GI, gastro-intestinal; ECL, de tip enterocromafină; s. mușchi, mușchi neted; ca., carcinom. Săgețile indică direcția schimbării funcției mediată de subtip.
După donarea CCK-BR umană, o căutare a expresiei tisulare neapreciate anterior a CCK-BR prin hibridizare Northern blot a dezvăluit o expresie relativ ridicată în rinichi. Deși s-a emis ipoteza de mai mulți ani că hormonii gastro-intestinali, cum ar fi gastrina, care devin crescuți ca răspuns la o masă joacă un rol semnificativ în reglarea acută a manipulării renale a nutrienților absorbiți, hormonii reali implicați, precum și locul și mecanismul lor de acțiune au rămas evazive. Pisegna și colab. (17) descrie distribuția CCK-BR către tubulii proximali în rinichi prin imunohistochimie și RT-PCR într-un model compatibil cu această funcție integrativă. Creșterea gastrinei serice la șobolani fie prin stimularea unei mese gavate, fie prin infuzie de doze fiziologice a dus la o creștere de patru ori a excreției urinare de Na + și a excreției fracționate de Na + și la o creștere de opt ori a debitului de urină care ar putea fi inhibat de CCK-BR- antagonist specific L-365.260. Studiile lui Pisegna și colab. (17) oferă, pentru prima dată, dovezi directe pentru hormonii gastro-intestinali ca mediatori ai axei gastro-intestinale-renale și au implicații profunde în înțelegerea influenței alimentării asupra funcției renale.
FIG. 2.Modele schematice ale războiului CCK-AR (A) și CCK-BR (). Secvențe de aminoacizi primare deduse de CCK-AR și CCK-BR de șobolan care prezintă helici transmembranare putative, situsuri de glicozilare legate de NH2 (tridente), site-uri de fosforilare a protein kinazei C și protein kinazei A (-PO3), potențial punte disulfură (-SS-) între cisteine conservate în prima și a doua buclă extracelulară și o potențială palmitoilată (linie zimțată) cisteină conservată în coada citoplasmatică (-NH2, capătul amino; -COOH, capătul carboxi). •, Reziduuri conservate (identice) între CCK-AR și CCK-BR (27).