Hormonul de creștere și obezitatea!
Hormonul de creștere - Ce este și ce face? V-ați întrebat vreodată despre ce este hype despre hormonul de creștere (GH)? Citiți mai departe și veți descoperi știința din spatele adevărului.
Observația că secreția hormonului de creștere (GH) este afectată de obezitate și este reversibilă după pierderea în greutate, a determinat o mulțime de cercetări care ne-au ajutat să înțelegem cum acționează GH asupra adipocitelor pentru a regla lipoliza și lipogeneza. Reciproc, începem să înțelegem cum adipocitele, ca organe secretoare, contribuie la reglarea secreției GH.
Secreția afectată de GH la obezitate, precum și efectele predominant lipolitice ale GH au determinat o serie de studii în care GH a fost utilizat cu succes pentru a induce pierderea semnificativă în greutate la pacienții obezi.
În această scurtă prezentare generală, aș dori să analizez mai întâi efectele GH asupra funcției adipocitelor, apoi să abordez subiectul invers al reglării adipocitelor a secreției GH, cu un accent deosebit asupra modului în care obezitatea afectează secreția GH. În cele din urmă, vom analiza modul în care GH a fost utilizat terapeutic pentru tratarea obezității.
Efectele fiziologice ale GH asupra adipocitelor
Două enzime active în adipocite care sunt de o importanță capitală în reglarea lipogenezei (acumularea de grăsimi) și lipolizei (descompunerea trigliceridelor stocate în acizi grași liberi [FFA]) sunt lipoprotein lipaza (LPL) și Hormone Sensitive Lipase (HSL); ambii sunt afectați de GH. Acumularea de trigliceride în țesutul adipos este controlată în principal de LPL.
Trigliceridele sunt transportate în celulele adipoase pentru depozitare sub formă de lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) și chilomicroni. LPL este sintetizat de adipocite și apoi secretat în spațiul intracelular, după care se atașează la porțiunea luminală a endoteliului vascular al vaselor care furnizează adipocitele. Acolo hidrolizează fracțiunea de trigliceride a particulelor VLDL și chilomicron, eliberând FFA care sunt preluate de adipocite.
GH s-a dovedit a avea un efect inhibitor asupra LPL adipos (1,2), cu o reducere mai pronunțată a activității LPL în depozitele de grăsime intra-abdominale decât în grăsimea subcutanată (3). Nu este clar modul în care GH inhibă LPL. Tratamentul cu GH nu pare să afecteze expresia genei LPL sau nivelurile de ARNm, deci se presupune că efectul este post-translațional, GH afectând cumva activitatea activității enzimei (1).
În orice caz, efectul net este că GH reduce absorbția acizilor grași liberi de către celulele adipoase, un efect antiadipogen clar.
Trebuie remarcat faptul că un număr de alți hormoni afectează activitatea LPL în moduri semnificative. Insulina este hormonul cu cea mai mare capacitate de a stimula activitatea LPL, contribuind la binecunoscutul efect lipogenic al acestui hormon. În schimb, catecolaminele (de exemplu, epinefrina) sunt puternice reglatoare descendente ale LPL, contribuind la capacitatea lor de a bloca acumularea de grăsimi. Testosteronul și estrogenul inhibă LPL, contribuind la proprietățile lor de ardere a grăsimilor (4).
A doua enzimă care domină metabolismul adipocitelor este Lipaza Hormonal Sensitive Lipase (HSL). HSL este responsabil pentru hidroliza trigliceridelor stocate în glicerol și acizi grași liberi. Astfel hidrolizat, FFA poate părăsi adipocitul și se poate deplasa în sânge către alte țesuturi unde pot fi folosite ca combustibil, în principal în mușchiul care lucrează (Ca și în cazul grăsimilor care intră în adipocite, porțiunea de glicerină a trigliceridelor trebuie îndepărtată pentru a obține grăsimi libere acizi pentru a părăsi celula grasă).
GH amplifică acțiunea HSL în două moduri. În primul rând, HSL este activat de catecolamine care acționează ca agoniști la receptorii beta 1, beta 2 și posibil beta 3 din adipocite. Acesta este modul în care medicamentele simpatomimetice, cum ar fi efedrina și clenbuterolul, stimulează arderea grăsimilor: acționează ca beta-agoniști pentru a stimula HSL. GH s-a dovedit a fi capabil să inducă receptori beta 2 în adipocite; mai mulți receptori beta 2 înseamnă mai multă activitate HSL (5).
Deoparte, acesta este un mod în care androgenii promovează și lipoliza, prin reglarea în sus a beta-adrenoreceptorilor. Receptorii beta folosesc AMP-ul ciclic "al doilea mesager" (AMPc) pentru a-și retransmite semnalul în celula care activează în cele din urmă HSL. Semnalul este terminat de enzima fosfodiesterază. GH s-a dovedit a avea capacitatea de a bloca fosfodiesteraza, prelungind activitatea HSL (5).
Deci, vedem că GH promovează lipoliza prin HSL pe două căi: reglează în sus receptorii care activează HSL și prelungește semnalizarea care menține funcționarea HSL.
Pe lângă afectarea funcționării metabolice a adipocitelor, GH controlează diferențierea și proliferarea adipocitelor. Diferențierea se referă la procesul prin care preadipocitele imature activează genele care le direcționează pe calea spre a deveni adipocite mature cu funcționare completă capabile să efectueze procesele metabolice și secretorii descrise mai sus, precum și să stocheze lipidele.
Proliferarea se referă la creșterea numărului de celule prin divizarea celulară repetată. Acțiunile GH sunt amestecate aici. Știm că GH stimulează producția hepatică a factorului de creștere 1 asemănător insulinei (IGF-1), care este responsabil pentru multe dintre acțiunile metabolice și poate anabolice ale GH. S-a demonstrat că IGF-1 este capabil să stimuleze proliferarea preadipocitelor, crescând grupul de celule adipoase potențiale adulte (6).
Pe de altă parte, GH în sine inhibă diferențierea acestor celule precursoare în adipocite adulte. În ciuda acestor efecte contradictorii ale GH/IGF-1 asupra proliferării și diferențierii adipocitelor, efectul net al tratamentului cu GH la subiecții obezi într-o serie de studii este unul de adipozitate redusă.
Acizi grași și secreție gratuită de GH
GH și FFA funcționează împreună într-un mod de feedback reglementar. Am văzut mai sus cum GH stimulează lipoliza, rezultând niveluri crescute de FFA. La rândul său, FFA acționează înapoi într-un mod de feedback negativ pentru a inhiba secreția de GH. Acizii grași liberi circulanți, crescuți în obezitate, sunt considerați a fi parțial responsabili de suprimarea GH observată în această afecțiune (nivelurile plasmatice de FFA sunt crescute în obezitate în primul rând deoarece o cantitate mai mare decât normală de FFA este eliberată din masa țesutului adipos expandat chiar dacă rata lipolizei din celulele adipoase individuale pare a fi normală).
Este general acceptat faptul că FFA circulant se împarte rapid în membranele plasmatice ale celulelor hipofizare care secretă GH. Se crede că acest lucru modifică funcția proteinelor încorporate în membrana plasmatică, perturbând semnalizarea intracelulară și inhibând eliberarea GH (9). Studiile la animale au arătat că FFA sunt capabile să acționeze direct asupra hipotalamusului pentru a crește eliberarea somatostatinei, cu un efect inhibitor rezultat asupra eliberării GH.
Este controversat dacă acest efect hipotalamic există la om (10). Niciun stimul cunoscut pentru eliberarea GH nu pare să poată scăpa de efectele supresive ale FFA crescute. Ca doar un exemplu de relevanță pentru sportivi, exercițiile fizice sunt un stimul bine cunoscut pentru eliberarea GH. Aparent paradoxal, exercițiile fizice ridică, de asemenea, nivelurile de acid FFA, deoarece lipoliza crește pentru a furniza FFA mușchiului pentru a servi ca sursă de combustibil.
Cu toate acestea, când acidul nicotinic, un puternic inhibitor al eliberării FFA din adipocite este administrat în timpul efortului, nivelurile scăzute de FFA care rezultă din alimentarea cu acid nicotinic au fost asociate cu o creștere de 3 până la 6 ori a concentrațiilor hormonului de creștere uman pe tot parcursul exercițiului. Performanța exercițiilor a fost, de asemenea, afectată negativ de lipsa disponibilității FFA ca substrat de combustibil (11).