Hipoxia scade rata metabolică
Abstract
În unele organisme și celule, disponibilitatea oxigenului influențează consumul de oxigen. În această revizuire, examinăm acest fenomen al hipometabolismului hipoxic (HH), discutând caracteristicile, mecanismele și implicațiile acestuia. Mamiferele mici și alte specii de vertebrate prezintă „oxiconformism”, o reglare descendentă a ratei metabolice și a temperaturii corpului în timpul hipoxiei, care este sesizată de sistemul nervos central. Masa corporală mai mică și temperatura ambientală mai rece contribuie la o rată metabolică ridicată la mamifere. Această stare hipermetabolică este suprimată de hipoxia care duce la HH. Mamiferele mai mari, inclusiv oamenii, nu prezintă HH. Țesuturile și celulele prezintă, de asemenea, reduceri ale respirației în timpul hipoxiei in vitro, chiar și la niveluri de oxigen suficiente pentru fosforilarea oxidativă mitocondrială. Mecanismele HH celulare implică senzori de oxigen intracelular incluzând factori inductibili de hipoxie, protein kinază activată AMP (AMPK) și specii de oxigen reactiv mitocondrial (ROS) care reglează în jos activitatea mitocondrială și utilizarea ATP. HH are un impact profund asupra fiziologiei cardiovasculare, respiratorii și metabolice la rozătoare. Prin urmare, trebuie făcută precauție la extrapolarea rezultatelor studiilor de hipoxie la rozătoare la fiziologia umană.
fundal
Hipoxia este definită ca oxigen redus (O2) în mediu sau într-un organism (1). Hipoxia arterială este detectată de celulele sensibile la O2 localizate în principal în corpul carotid. Activarea corpurilor carotide stimulează hiperventilația și activează sistemul nervos simpatic. Țesuturile periferice montează, de asemenea, răspunsuri locale la hipoxie. De exemplu, vasculatura musculaturii scheletice se dilată pentru a permite un flux sanguin mai mare (2). Reducerea oxigenului în țesuturile renale și hepatice reglează în sus expresia eritropoietinei, ducând la creșterea hemoglobinei. Angiogeneza este stimulată de factori de creștere precum factorul de creștere endotelial vascular 1. Astfel, hipoxia activează mai multe sisteme care măresc eliberarea de O2.
O altă apărare împotriva hipoxiei este reglarea descendentă a ratei metabolice/cererii de O2. De-a lungul regnului animal, atât vertebratele, cât și nevertebratele pot reduce dramatic rata metabolică și temperatura corpului (Tb) ca răspuns la niveluri reci sau reduse de O2. Hipoxia reduce Tb atât la vertebratele endoterme (de exemplu, mamifere), cât și la cele ectoterme (de exemplu, reptile) (3). La mamiferele care hibernează, metabolismul poate scădea reversibil la 2% din rata metabolică bazală (BMR) (4, 5). Scăderea ratei metabolice în timpul hipoxiei a fost definită ca „Hipometabolism hipoxic” de Mortola și colab. la începutul anilor 1990 (6). Această stare hipometabolică păstrează depozitele de oxigen (7) și protejează împotriva leziunilor ischemice după stop cardiac (8). Țestoasele de apă dulce pot supraviețui luni întregi cu O2 minim în timpul hibernării de iarnă (9). În această revizuire, vom examina caracteristicile, mecanismele și implicațiile hipometabolismului hipoxic (HH) și hipotermiei induse de hipoxie.
Hipometabolism hipoxic
Suprafața relativ mare la masa corporală a mamiferelor mici determină o disipare substanțială a căldurii, necesitând un BMR ridicat care crește rapid pentru fiecare grad sub TNZ (21, 22). Frappell și colab. a comparat mai multe mamifere nou-născute și a constatat că mamiferele care cântăresc> 2 kg prezentau HH minim sau hipotermie hipoxică (23). Mamiferele mai mari au un BMR ajustat în funcție de greutate, o termosensibilitate redusă, un TNZ mai scăzut și o creștere contondentă a V ˙ O2 pe grad sub TNZ (24). TNZ-ul unui om se află în intervalul 18-22 ° C (îmbrăcat) sau 25-30 ° C (îmbrăcat). TNZ-ul șoarecilor este
30-34 ° C. Astfel, „temperatura camerei” (22 ° C) aproximează TNZ pentru oamenii îmbrăcați, dar este mult sub TNZ pentru șoareci; rata metabolică a șoarecilor găzduiți la 22 ° C va fi cu 50% peste BMR (13).
Mecanisme de hipometabolism hipoxic
Caracteristicile HH și hipotermia indusă de hipoxie au fost caracterizate în detaliu, dar mecanismele de bază nu sunt pe deplin înțelese. Este clar că HH nu este cauzat de metabolismul anaerob sau de „datoria de oxigen” (23), ceea ce sugerează că HH este un proces reglementat. Tamaki și Nakayama au arătat că neuronii hipotalamici preoptici au devenit mai puțin sensibili la temperatură la șobolanii anesteziați când au fost expuși la 10% O2 (25). Tattersall și Milsom au arătat că pragul activării hipotalamice la răcirea centrală a scăzut de la 38 ° C în normoxie la 28
Hipometabolism hipoxic la nivel celular
Discuția de mai sus s-a concentrat pe scăderea întregului corp V ˙ O2 și Tb ca răspuns la hipoxie. Conformismul oxigenului apare și la nivel celular (10). Sub un prag anoxic critic, moartea celulară apare dacă disponibilitatea O2 nu îndeplinește cerințele ATP ale Na-K-ATPazelor și ale canalelor Ca 2+ cu tensiune. Celulele din diferite specii și organe prezintă niveluri diferite de toleranță la anoxie. Organismele care prezintă o toleranță semnificativă la hipoxie sunt alcătuite din celule capabile să suprime activitatea ATPazelor cu motive ionice, o pompă proteică care permite ionilor să se deplaseze împotriva gradientului de potențial electrochimic pe membranele biologice în detrimentul hidrolizei ATP. Acest fenomen este denumit „arestarea canalului” (34). Țesuturile broaște țestoase și broaște (ficat, inimă, creier) pot reduce reversibil frecvențele respiratorii cu 75% în termen de 30 de minute de expunere la anoxie (10). În mod similar, hipoxia poate induce oprirea completă și reversibilă a respirației mitocondriale și sinteza ATP în celulele hepatice ale focilor scufundătoare (35). Mecanismele de oprire a canalelor în celulele tolerante la anoxie nu sunt cunoscute, dar pot implica acumularea de adenozină ca moleculă de semnalizare. În schimb, celulele de la oxiregulatori nu prezintă scăderi ale cererii de ATP pentru menținerea gradienților de ioni (10).
Respirația celulară scade chiar și la niveluri moderat reduse de O2 (1-3%), cu mult peste prag (V ˙ O2 după câteva ore de expunere la
10% O2 (37); miocitele cardiace ale puilor au prezentat, de asemenea, HH și contractilitate scăzută, cu dovezi ale activității reduse a complexului mitocondrial IV (38). În condiții normoxice, V ˙ O2 celular în celule este determinat de factori incluzând rate de sinteză, transport și utilizare a ATP (50%), aportul de NADH generat din fluxul de piruvat și ciclul acidului tricarboxilic (TCA) (15-30%), proton (0-15%) și lanțul de transport al electronilor (ETC) (39). Aceste procese nu sunt afectate de o scurtă hipoxie, dar în câteva ore, fluxul de carbon prin TCA și fluxul de electroni prin ETC scad ambele (36). HH celular este mediat parțial prin stabilizarea HIF-1α. HIF-1 deplasează metabolismul spre glicoliză prin reglarea în sus a numeroase gene glicolitice (40, 41), fenomen numit efect Pasteur (42). HIF-1 suprimă activ ciclul TCA prin activarea trans-activă a genei care codifică piruvatul dehidrogenază kinaza 1 (PDK1), care inactivează piruvatul dehidrogenază (PDH). PDH este responsabil pentru conversia piruvatului în acetil-CoA. Rezultatul net este o manevrare a piruvatului departe de ciclul TCA și către glicoliză, precum și o scădere a V ˙ O2 mitocondrială și o creștere a tensiunii intracelulare de O2 (43, 44).