Gestionarea timomului metastatic cu terapie metabolică și medicală Un raport de caz
Matthew C. L. Phillips
1 Departamentul de Neurologie, Spitalul Waikato, Hamilton, Noua Zeelandă
Deborah K. J. Murtagh
2 Healthy Kitchen Christchurch Ltd., Hamilton, Noua Zeelandă
Sanjay K. Sinha
3 Departamentul de patologie, spitalul Waikato, Hamilton, Noua Zeelandă
Ben G. Moon
4 Departamentul de Radiologie, Spitalul Waikato, Hamilton, Noua Zeelandă
Abstract
Introducere
Timomul, cea mai frecventă tumoare a mediastinului anterior, este compus din celule epiteliale timice neoplazice amestecate cu un număr variabil de limfocite non-neoplazice (1, 2). Timomii sunt de obicei asimptomatici, dar pot prezenta dureri toracice, dispnee și o varietate de tulburări autoimune, cel mai frecvent miastenie gravis care prezintă slăbiciune și fatigabilitate oculară, bulbară și a membrelor (3). Aproape 30% din timoame sunt inoperabile (4), rezultând rate de supraviețuire la 5 ani de 36-53% (5, 6). Timomurile inutilizabile, metastatice sunt de obicei gestionate cu chimioterapie pentru a controla simptomele legate de tumoră; nu se așteaptă supraviețuirea prelungită (4). Sunt necesare strategii terapeutice noi pentru timomii metastatici.
Cancerul este în general considerat ca o tulburare genetică în primul rând, totuși poate fi percepută și ca o tulburare metabolică în primul rând, majoritatea anomaliilor genetice aparând ca fenomene secundare (7). Celulele canceroase prezintă o absorbție crescută dramatic de glucoză, o caracteristică comună pentru peste 90% din cancerele maligne (8), iar unele celule canceroase prezintă, de asemenea, o absorbție crescută a aminoacidului glutamină (9, 10). Celulele canceroase se bazează pe acești metaboliți fermentabili pentru a compensa disfuncția mitocondriei și respirația celulară afectată, care sunt caracteristice majorității cancerelor (7). Celulele canceroase se bazează, de asemenea, foarte mult pe căile de semnalizare a creșterii, în special pe cele care implică insulină, factorul de creștere asemănător insulinei (IGF-1) și ținta de rapamicină la mamifere (mTOR) (11), pentru a susține un metabolism celular „reprogramat” redirecționat către creștere și proliferare neînfrânată (12). Având în vedere aceste fapte, celulele canceroase pot fi vulnerabile la intervenții care vizează selectiv metabolismul lor anormal.
Raport de caz
Raportăm cazul unei consultante de marketing însărcinate în vârstă de 37 de ani, 37 de săptămâni, care a prezentat o slăbiciune a pleoapelor de 2 luni agravându-se în activitate, precum și o lună de durere toracică și dispnee pleuritică. A fost diagnosticată cu miastenie gravis la vârsta de 26 de ani, timp în care o masă mediastinală coexistentă a fost rezecată laparoscopic și diagnosticată ca timom invaziv de tip B2 al Organizației Mondiale a Sănătății (OMS). Deși a fost administrată intermitent cu piridostigmină, prednison și imunoglobulină intravenoasă (IVIg) între timp, singura ei medicament actuală a fost azatioprina 50 mg pe zi pe cale orală. A cântărit 53 kg. Un examen neurologic a relevat ptoza asimetrică bilaterală subtilă și ușoară oboseală a pleoapelor. Rezultatele examinării privind puterea membrelor superioare și inferioare, reflexele, răspunsurile plantare și senzația au fost normale.
O tomografie computerizată (CT) a gâtului și a pieptului a relevat mai multe mase mari de țesut moale în plămânul stâng, cea mai mare fiind 10 × 5 × 14 cm (volumul total al tumorii 549,6 cm 3); mai multe mase au invadat pleura stângă și a existat un mic revărsat pleural stâng. Pacientul nostru a fost tratat cu IVIg (1 g/kg, administrat timp de 5 zile) pentru a asigura livrarea necomplicată a unei fete sănătoase 2 săptămâni mai târziu. A fost supusă unei biopsii percutane pleurale stângi în ziua următoare nașterii și a fost diagnosticată cu OMS tip AB (indicând celule ovale/fus amestecate cu limfocite mici abundente), Masaoka în stadiul IVA (indicând diseminare pleurală sau pericardică) timom [Figura 1; (3)]. Timomul a fost considerat de nerezecabil la o întâlnire multidisciplinară și i sa oferit chimioterapie non-curativă, pe care a refuzat-o. După aceasta, a fost oferită o intervenție metabolică combinată; după ce toate riscurile și beneficiile previzibile au fost explicate, ea a ales acest curs.
Imagini histologice cu biopsie pleurală (A) Pata H&E, (B) 20 × colorare P63 (evidențiind nucleele celulelor epiteliale), (C) 20 × colorare AE1/AE3 (evidențierea citoplasmei celulelor epiteliale) și (D) 20 × colorare CD45 (evidențiind celulele limfoide).
Sănătatea pacientului nostru și miastenia gravis au fost monitorizate în mod regulat de către un neurolog în timpul intervenției metabolice, care a constat într-un regim de post periodic (începând cu un post de 12 zile, numai cu apă, urmat de o serie de posturi de 7 zile, numai cu lichide la fiecare 1-2 luni) combinat cu o dietă ketogenică modificată (60% grăsimi, 30% proteine, 5% fibre și 5% carbohidrați net în greutate, constând în mare parte din legume verzi, carne, ouă, nuci, semințe, creme și produse naturale uleiuri) în zilele de hrănire (Figura 2). Ea a monitorizat și a înregistrat nivelul glicemiei și al beta-hidroxibutiratului (BHB) (Freestyle Neo; Abbott Diabetes Care, Whitney, Marea Britanie) de trei ori pe săptămână (17). Toate efectele adverse au fost documentate. Un oncolog a monitorizat timomul cu o tomografie la fiecare 4-5 luni, iar un radiolog orbit de tratament a evaluat simultan toate tomografiile cu analiză volumetrică la sfârșitul intervenției (Figura 3). Volumele tumorale au fost calculate prin segmentarea pragului unității Hounsfield, urmată de corectarea manuală a tuturor marginilor tumorale.
CT toracică (vederi coronale și axiale, cea mai mare parte a tumorii încercuite cu roșu) care arată volumul total al tumorii la diagnostic, 8, 12, 25 și 29 de luni după diagnostic.
Primele 3 luni ale intervenției metabolice combinate au fost fără evenimente, dar în lunile 4-7, pacientul nostru a prezentat apetit redus și aport oral pe parcursul a câteva săptămâni de diaree (până la 10 mișcări pe zi), rezultând greutatea de 6 kg. pierderi; diareea a fost investigată pe larg și sa considerat a fi o enteropatie autoimună asociată cu timom (18). Coincident cu diareea, ea a dezvoltat o recădere a miasteniei care a dus la agravarea ptozei bilaterale, a disfagiei și a slăbiciunii cu patru membre, cu oboseală. Pacienta noastră a ales să nu înceapă prednisonul, deoarece a experimentat tulburări de dispoziție, insomnie și creștere în greutate cu câțiva ani înainte în timp ce lua acest medicament. Prin urmare, a fost începută cu IVIg de 4 săptămâni timp de 4 luni, după care scanarea CT de 8 luni a relevat o regresie parțială a tumorii (376,4 cm 3, reprezentând o scădere cu 32% a volumului de diagnostic), revărsări pleurale bilaterale moderate și o mic revărsat pericardic. Având în vedere că simptomele miasteniei au persistat combinate cu posibilitatea ca IVIg să fi contribuit la regresia parțială, azatioprina a fost oprită și frecvența IVIg a crescut la 3 săptămâni.