Gastrectomia mânecii îmbunătățește rapid funcția insulelor independent de greutatea corporală
Jonathan D. Douros
1 Divizia de endocrinologie, Duke Molecular Physiology Institute, Duke University, Durham, Carolina de Nord, SUA.
Jingjing Niu
1 Divizia de endocrinologie, Duke Molecular Physiology Institute, Duke University, Durham, Carolina de Nord, SUA.
Sophia Sdao
2 Departamentul de Medicină, Divizia de Endocrinologie, Diabet și Metabolism, Universitatea din Wisconsin-Madison, Madison, Wisconsin, SUA.
Trillian Gregg
2 Departamentul de Medicină, Divizia de Endocrinologie, Diabet și Metabolism, Universitatea din Wisconsin-Madison, Madison, Wisconsin, SUA.
Kelsey Fisher-Wellman
1 Divizia de endocrinologie, Duke Molecular Physiology Institute, Duke University, Durham, Carolina de Nord, SUA.
Manish Bharadwaj
3 Center for Diabetes Research, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, Carolina de Nord, SUA.
Anthony Molina
3 Center for Diabetes Research, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, Carolina de Nord, SUA.
Ramamani Arumugam
1 Divizia de endocrinologie, Duke Molecular Physiology Institute, Duke University, Durham, Carolina de Nord, SUA.
MacKenzie Martin
1 Divizia de endocrinologie, Duke Molecular Physiology Institute, Duke University, Durham, Carolina de Nord, SUA.
Enrico Petretto
4 Center for Computational Biology, Duke-NUS Medical School, Singapore.
Matthew J. Merrins
2 Departamentul de Medicină, Divizia de Endocrinologie, Diabet și Metabolism, Universitatea din Wisconsin-Madison, Madison, Wisconsin, SUA.
Mark A. Herman
1 Divizia de endocrinologie, Duke Molecular Physiology Institute, Duke University, Durham, Carolina de Nord, SUA.
Jenny Tong
1 Divizia de endocrinologie, Duke Molecular Physiology Institute, Duke University, Durham, Carolina de Nord, SUA.
Jonathan Campbell
1 Divizia de endocrinologie, Duke Molecular Physiology Institute, Duke University, Durham, Carolina de Nord, SUA.
David D'Alessio
1 Divizia de endocrinologie, Duke Molecular Physiology Institute, Duke University, Durham, Carolina de Nord, SUA.
Date asociate
Abstract
Introducere
În primele săptămâni până la luni după operație, pacienții cu diabet demonstrează o oarecare restaurare a răspunsului acut al insulinei la glucoza intravenoasă (i.v.) (19-21), a cărei pierdere este o caracteristică distinctivă a disfuncției insulelor diabetice (22). Întoarcerea timpurie a răspunsului acut la insulină este independentă de greutate și nu depinde în mod direct de factorii insulinotropi din intestinul modificat chirurgical, deoarece stimulului celulei β i se administrează i.v. Această observație sugerează că chirurgia bariatrică îmbunătățește funcția insulelor într-un mod care nu necesită aport acut din surse neuroendocrine. Studiile descrise aici testează ipoteza că VSG îmbunătățește toleranța la glucoză prin creșterea secreției de insulină. În aceste studii, comparăm șoarecii cu VSG cu controale simulate chirurgicale (PF-Sham) hrănite în pereche pentru a evalua secreția de insulină in vivo și ex vivo independent de modificările greutății corporale, de cererea de insulină sau de echilibrul caloric.
Rezultate
Parametri metabolici preoperatori în dieta cu conținut ridicat de grăsimi - șoareci hrăniți.
Presurgical BW pentru o cohortă reprezentativă de șoareci la o dietă bogată în grăsimi (HFD; Research Diets, catalog D12451, 45% kcal din lipide; n = 15) pe parcursul a 8 săptămâni nu a diferit între animale înainte de VSG sau de intervenția chirurgicală simulată (Figura suplimentară 1A; material suplimentar disponibil online cu acest articol; https://doi.org/10.1172/jci.insight.126688DS1). Animalele au obținut un BW preoperator de 36,5 ± 1,07 g, cu
31% din creșterea în greutate care a avut loc în ultima săptămână înainte de operație. Speculăm că acest lucru se poate datora tranziției Asigurați-vă masa cu 2 zile înainte de operație sau stresului metabolic acumulat în timpul expunerii la HFD. Nici concentrația de glucoză, nici concentrațiile de insulină circulante nu au diferit între grupurile alocate intervenției chirurgicale VSG sau Sham în timpul preoperatoriei i.p. teste de toleranță la glucoză (IPGTTs) sau teste de toleranță la mese mixte (MMTTs; Figura suplimentară 1, B - E).
Secreția de insulină in vivo este îmbunătățită de VSG în timpul eliberării de nutrienți enterali.
O schemă a paradigmei experimentale utilizate este prezentată în Figura 1A. În primele 2 săptămâni după operație, ambele grupuri au pierdut
18% BW (7,46 ± 0,62 g; Figura 1B). BW și glicemia în timpul testelor de toleranță la insulină (prezentate ca procent din glucoza inițială; Figura 1C) nu au diferit între grupuri, indicând o sensibilitate comparabilă la insulină între cele 2 grupuri. Cu toate acestea, glucoza din sânge la jeun timp de 6 ore a fost semnificativ redusă în grupul VSG cu
63%, respectiv; Figura 2, B și C). Secreția de insulină (ng/ml) și excursia la glucoză (AUCIPGTT) au fost corelate invers în timpul IPGTT în grupul VSG (r 2 = 0,21, P ≤ 0,01; Figura 2D), dar nu și PF-Shams. Aceste rezultate sugerează 2 puncte importante. În primul rând, celulele β demonstrează o sensibilitate mai mare la glucoză, care este parțial independentă de stimularea acută de factori derivați din intestin după VSG. În al doilea rând, secreția de insulină îmbunătățită contribuie la îmbunătățirea toleranței la glucoză observată cu VSG.
(A - C) Glicemia și ASC integrată (A), insulină circulantă () și raportul insulină/glucoză (C) în timpul unui i.p. test de toleranță la glucoză (PF-Sham, n = 14-29; VSG, n = 16-36). (D) Corelația dintre secreția de insulină (ng/ml) și excursia la glucoză (AUCIPGTT; PF-Sham, n = 50; VSG, n = 59) în timpul unui i.p. test de toleranță la glucoză. Animalele PF-Sham sunt prezentate cu linii solide negre sau cercuri gri; Animalele VSG sunt afișate în linii punctate roșii sau cercuri roșii. Datele reprezintă media ± SEM; * P # P Figura 3A); 459 între VSG și ad libitum - grup alimentat, acționat simulat (AL-Sham; Figura 3B); și 38 între insulele PF-Sham și AL-Sham (Figura 3C) (Figura 3D ajustată de Bonferroni). Clusterul ierarhic pare, de asemenea, să distingă majoritatea șoarecilor AL-Sham de șoarecii PF-Sham. Analiza componentelor principale (PCA) a datelor transcripționale a arătat o separare semnificativă statistic a probelor VSG departe de probele AL- și PF-Sham de-a lungul axei primei componente principale; aceste separări au reprezentat 73% din varianța nivelurilor de expresie a genelor insulelor (Figura 3E). Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) analiza căilor (https://www.genome.jp/kegg/pathway.html) a genelor clasificate prin încărcarea PCA a arătat o îmbogățire semnificativă a mai multor căi, inclusiv secreția de insulină și Ca 2+ semnalizare (Tabelul 1). Aceste date ilustrează faptul că VSG reglează rapid expresia genelor insulelor într-un mod care este distinct de restricția calorică sau de chirurgia simulată. Căile evidențiate de această analiză imparțială sugerează că chirurgia bariatrică poate spori secreția de insulină prin modificarea funcției intrinseci a insulelor, inclusiv semnalizarea Ca 2+.