Funcția dependentă de dietă a matricii extracelulare proteoglican Lumican în obezitate și glucoză
Domnule Wolff
1 DKFZ Junior Group Metabolism and Stem Cellity Plasticity, Centrul German de Cercetare a Cancerului, Heidelberg, Germania
A.E. Taranko
1 DKFZ Junior Group Metabolism and Stem Cellity Plasticity, Centrul German de Cercetare a Cancerului, Heidelberg, Germania
I. Meln
1 DKFZ Junior Group Metabolism and Stem Cellity Plasticity, Centrul German de Cercetare a Cancerului, Heidelberg, Germania
J. Weinmann
2 Spitalul Universitar Heidelberg, Departamentul de boli infecțioase/virologie, Centrul BioQuant, Heidelberg, Germania
T. Sijmonsma
3 Divizie Inflamare cronică și cancer, Centrul german de cercetare a cancerului (DKFZ), Heidelberg, Germania
S. Lerch
1 DKFZ Junior Group Metabolism and Stem Cellity Plasticity, Centrul German de Cercetare a Cancerului, Heidelberg, Germania
D. Heide
3 Divizie Inflamare cronică și cancer, Centrul German de Cercetare a Cancerului (DKFZ), Heidelberg, Germania
LA. Bilete
4 Departamentul de Chirurgie Generală, Viscerală și de Transplant, Universitatea din Heidelberg, Heidelberg, Germania
D. Tews
5 Divizia de Endocrinologie Pediatrică și Diabet, Departamentul de Pediatrie și Medicină pentru Adolescenți, Centrul Medical Universitar, Ulm, Germania
D. Krunic
Unitatea de microscopie cu 6 lumini, Centrul German de Cercetare a Cancerului (DKFZ), Heidelberg, Germania
P. Fischer-Posovszky
5 Divizia de Endocrinologie Pediatrică și Diabet, Departamentul de Pediatrie și Medicină pentru Adolescenți, Centrul Medical Universitar, Ulm, Germania
B.P. Müller-Stich
4 Departamentul de Chirurgie Generală, Viscerală și de Transplant, Universitatea din Heidelberg, Heidelberg, Germania
S. Herzig
7 Helmholtz Center München, Institutul pentru diabet și cancer IDC, Neuherberg, Germania
8 Program Heidelberg-IDC pentru diabet translațional, Spitalul Universitar Heidelberg, Heidelberg, Germania
D. Grimm
2 Spitalul Universitar Heidelberg, Departamentul de boli infecțioase/virologie, Centrul BioQuant, Heidelberg, Germania
9 Centrul german de cercetare a infecțiilor, site-ul partenerului Heidelberg, Germania
M. Heikenwälder
3 Divizie Inflamare cronică și cancer, Centrul german de cercetare a cancerului (DKFZ), Heidelberg, Germania
W.W. Ca
10 Departamentul de Oftalmologie, Universitatea din Cincinnati, Cincinnati, OH, SUA
A. Vegiopoulos
1 DKFZ Junior Group Metabolism and Stem Cellity Plasticity, Centrul German de Cercetare a Cancerului, Heidelberg, Germania
Abstract
Obiectiv
Remodelarea matricei extracelulare este necesară pentru expansiunea adiposului sub aport caloric crescut. La rândul său, expandabilitatea inhibată datorită depunerii aberante de colagen promovează rezistența la insulină și progresia către sindromul metabolic. Un rol emergent al micului proteican Glican bogat în leucină în boala hepatică grasă nealcoolică condusă metabolic suscită un interes în înțelegerea în continuare a rolului său în obezitatea indusă de dietă și complicațiile metabolice.
Metode
Ablația corpului întreg al genei Lumican (Lum -/-) și supraexpresia mediată de virusul adeno-asociat au fost utilizate în combinație cu dieta de control sau bogată în grăsimi pentru a evalua echilibrul energetic, homeostazia glucozei, precum și sănătatea și remodelarea țesutului adipos.
Rezultate
Lumican s-a dovedit a fi îmbogățit în mod special în celulele stromale izolate din țesutul adipos alb gonadal murin. De asemenea, grăsimea viscerală murină și umană a prezentat o creștere robustă a Lumican în comparație cu grăsimea din depozitul subcutanat. Șoarecii femele Lumican nuli au prezentat o creștere moderată a grăsimii, scăderea sensibilității la insulină și creșterea trigliceridelor hepatice într-o manieră dependentă de dietă. Aceste modificări au coincis cu inflamația țesutului adipos și nu au avut efecte evidente asupra expandabilității adipoase, adică formarea adipocitelor și hipertrofia. Expresia excesivă a lumicanului în grăsime viscerală și ficat a avut ca rezultat îmbunătățirea sensibilității la insulină și eliminarea glucozei.
Concluzii
Aceste date indică faptul că Lumican poate reprezenta o legătură funcțională între matricea extracelulară, homeostazia glucozei și caracteristicile sindromului metabolic.
1. Introducere
Expansiunea țesutului adipos în fața excesului caloric inițiază procese concomitente, inclusiv angiogeneza, inflamația și remodelarea matricei extracelulare (ECM) [1], [2]. Creșterea persistentă a grăsimii favorizează obezitatea, progresia către sindromul metabolic și diabetul de tip 2. Reglarea sensibilității la insulină ca factor patogen în sindromul metabolic reprezintă o țintă importantă care determină tratamentele terapeutice actuale și viitoare [1], [3], [4]. „Ipoteza expandabilității” sugerează că acumularea de grăsime în organele din afara țesutului adipos duce la moarte celulară, inflamație și rezistență la insulină, oferind o explicație pentru rezistența la insulină condusă de obezitate, precum și obezitatea sensibilă la insulină [4], [5], [ 6].
Remodelarea ECM în țesutul adipos necesită procese reciproce de depunere a proteinelor matriciale noi, în principal colageni, și descompunerea prin proteaze, cum ar fi metaloproteinazele matriciale (MMP) [4]. Mai mult, expresia modificată a colagenului poate îmbunătăți în mod direct sănătatea metabolică, așa cum sa raportat pentru masa corporală, sensibilitatea la insulină și trigliceridele hepatice la șoareci obezi obezi obezi obezi [7]. Micul proteican Glican (Lum), bogat în leucină, leagă colagenul și este asociat cu procesele de reparare în țesuturile conjunctive bogate în colagen [8], [9], [10]. Sa demonstrat că Lum se leagă direct de MMP și integrine, pentru a scădea activitatea MMP și a încetini progresia tumorii [11], [12]. Lum interacționează, de asemenea, cu celulele inflamatorii prin intermediul integrinelor și promovează diferențierea fibrocitelor atunci când este stimulat de factorul de necroză tumorală alfa (TNFα) [13], [14]. Rapoarte recente au implicat Lum ca un marker pentru progresia fibrotică în boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) și steatohepatita nealcoolică (NASH) [15], [16], [17]. La pacienții cu NAFLD și NASH, rata de sinteză fracțională a colagenului hepatic, care este un corelat stabilit al progresiei bolii fibrotice, corelată cu creșterea nivelurilor plasmatice de Lum, sugerând că Lum ar putea fi dezvoltat ca instrument de diagnosticare pentru măsurarea fibrozei hepatice și a stadializării NAFLD/NASH [16].