Farmacocinetică și anestezie BJA Educație Oxford Academic

Fred Roberts, MB ChB FRCA, Dan Freshwater-Turner, MA MB BChir MRCP, Pharmacokinetics and anesthesia, Continuing Education in Anesthesia Critical Care & Pain, Volumul 7, Numărul 1, februarie 2007, paginile 25–29, https: // doi. org/10.1093/bjaceaccp/mkl058

Farmacocinetica explică ce se întâmplă cu un medicament din organism, în timp ce farmacodinamica descrie acțiunile produse de medicament asupra corpului. Prin urmare, efectele unui medicament rezultă dintr-o combinație a caracteristicilor sale farmacocinetice și farmacodinamice la acel individ. Ori de câte ori este posibil, administrarea medicamentului ar trebui să se bazeze pe un răspuns măsurat al pacientului, care va încorpora ambele aspecte ale farmacologiei sale.

Cu toate acestea, o astfel de abordare poate să nu fie întotdeauna posibilă. Răspunsul poate fi mascat de alți factori (de exemplu, blocanți neuromusculari care maschează semnele adâncimii anestezice) sau dificil de cuantificat cu precizie (de exemplu, acțiunea antibioticelor sau anti-emeticelor). În aceste condiții, se utilizează date farmacocinetice și farmacodinamice stabilite anterior pentru a ghida administrarea. Acest articol își propune să explice și să simplifice principiile farmacocineticii, astfel încât aplicarea lor în practica clinică să poată fi înțeleasă mai bine.

Principii generale

Transferul membranei

Medicamentele trebuie să traverseze membranele celulare pentru a-și produce efectele (de exemplu, absorbția gastro-intestinală, ajungând la locurile de acțiune intracelulare). Un astfel de transfer are loc mai ușor cu: Extinderea ionizării este influențată în mod substanțial de pH-ul mediului, efect care este utilizat pentru a prepara soluții apoase puternic ionizate de medicamente acide precum tiopental (soluție pH 10,5) sau bazice, cum ar fi lidocaina (soluție pH 5,2), așa cum se arată în Fig. 1.

grad scăzut de ionizare

greutate moleculară mică

solubilitate ridicată a lipidelor

gradient mare de concentrare

Ionizarea și pH-ul mediului. Săgețile roșii indică pH-ul la care lidocaina (o bază slabă) și tiopentalul (un acid slab) sunt preparate în soluție. La pH-ul corpului, o mare parte din medicament devine sindicalizată și poate traversa membranele.

În pH-ul mai neutru al corpului, o mare parte din medicament revine la forma sindicalizată, permițând transferului de membrană să ajungă la locul său de acțiune. Dacă nu se produce această modificare a pH-ului, medicamentul nu se poate sindicaliza și va fi ineficient (de exemplu lidocaină în mediul acid al țesutului infectat).

Presiune parțială și solubilitate

Pentru un medicament inhalat, presiunea parțială determină în mare măsură comportamentul acestuia, atât pentru deplasarea între faze, cât și pentru producerea efectelor farmacodinamice la locul de acțiune. Într-un amestec de gaze la nivelul mării, deoarece presiunea atmosferică este de 101,3 kPa, presiunea parțială (kPa) este adesea utilizată interschimbabil cu concentrația fracționată (%). Cu toate acestea, în soluție, presiunea parțială nu poate fi echivalată cu concentrația sanguină din cauza variației mari a solubilității. Solubilitatea gazului în sânge este de obicei exprimată ca coeficient de partiție sânge-gaz (BGPC), definit ca volumul de gaz dizolvat într-o unitate de volum de sânge atunci când este la echilibru cu gazul singur. Un medicament mai solubil (BGPC ridicat) necesită dizolvarea unui număr mai mare de molecule pentru a exercita o presiune parțială dată decât unul mai puțin solubil (BGPC scăzut).

Procese exponențiale

Procesele farmacocinetice apar de obicei la o rată proporțională cu gradientul de concentrație din momentul respectiv. Pe măsură ce procesul continuă, gradientul de concentrație scade, încetinind astfel progresiv rata de schimbare. Acest lucru are ca rezultat o relație exponențială între concentrație și timp și se aplică majorității eliminării și transferului de medicamente între țesuturi.

Există două moduri în care poate fi descrisă o funcție exponențială (Fig. 2). Dacă este stabilită o perioadă de timp specificată, declinul este definit de fracția cu care concentrația a fost redusă în acest interval. Aceasta este constanta ratei de eliminare (k), exprimată ca timp -1. Alternativ, se stabilește o reducere fracțională dată a concentrației și se găsește timpul necesar pentru atingerea acestui nivel. Dacă se utilizează o reducere de 50% a concentrației, timpul necesar este timpul de înjumătățire (t1/2); aceasta va fi constantă indiferent de concentrația inițială a medicamentului. O altă perioadă de timp care poate fi utilizată pentru a descrie curba este constanta de timp (τ). Acesta este momentul în care eliminarea medicamentului ar fi fost finalizată dacă procesul ar fi continuat la ritmul inițial; corespunde cu o reducere a concentrației la 37% din valoarea inițială.

Declin exponențial. Concentrația inițială C0; t½ timpul de înjumătățire; τ, constantă de timp

Compartimente farmacologice

Medicamentele nu sunt distribuite uniform pe tot corpul. Viteza cu care un medicament ajunge la un anumit țesut depinde în mare măsură de fluxul local de sânge și, din punct de vedere analitic, tipuri de țesuturi similare sunt adesea grupate împreună în diferite „compartimente” în funcție de aportul de sânge.

Capacitatea fiecărui compartiment de a acționa ca rezervor pentru medicament este determinată de o combinație a dimensiunii și afinității acestuia pentru medicament. Este important de reținut că compartimentele farmacocinetice sunt modele matematice și nu corespund țesuturilor propriu-zise; acestea sunt concepte care permit predicția comportamentului farmacocinetic al medicamentelor. Atunci când se efectuează modelări matematice, este probabil ca un medicament liposolubil care este distribuit pe scară largă să aibă mai multe compartimente; un medicament puternic ionizat care rămâne în spațiul extracelular este probabil cel mai bine descris prin asumarea unui model cu un singur compartiment. Un exemplu de model cu trei compartimente este prezentat în Fig. 3; acestea corespund țesuturilor bogate în vase, intermediare și sărace în vase, cu un compartiment central (sânge), prin care medicamentele trebuie să treacă în timpul absorbției sau eliminării.

Ilustrarea unui model cu trei compartimente pentru un medicament liposolubil. Dimensiunea țevii reprezintă fluxul de sânge și dimensiunea rezervorului capacitatea de rezervor de medicament.

Deoarece mișcarea între compartimente depinde de diferența de concentrație dintre ele, procesul este exponențial și rata de transfer către țesuturile mai lente scade pe măsură ce acumulează mai mult medicament.

Volumul distribuției

Când un medicament a fost complet distribuit pe tot corpul și sistemul este în echilibru, volumul în care este conținut medicamentul se numește volumul de distribuție la starea de echilibru (Vd ss). Este o valoare teoretică exprimată ca volum de sânge care ar fi necesar pentru a conține întregul medicament prezent în organism, la concentrația de echilibru (unități litru kg −1).