Energetică; Fundament MFA CHDI Foundation
* Acest MFA a fost deprioritizat până în momentul în care ies la lumină datele convingătoare necesare umane descrise aici.
REZUMAT
Au existat mai multe ipoteze de lungă durată în cercetările HD care propun o legătură cauzală între energia neregulată și metabolismul în patogeneza HD. Dovezile până în prezent au fost contradictorii și incomplete. Prima prioritate a CHDI în MAE pentru Energetică și Metabolism este de a efectua studii pentru a determina dacă aceste procese sunt perturbate în HDGEC și, dacă da, dacă această tulburare se corelează cu progresia bolii. Dacă această conexiune cauzală de bază nu poate fi demonstrată experimental, CHDI va deprioritiza activitățile și va minimiza resursele pentru această zonă de cercetare. Realizăm un număr mic de studii focalizate care vizează identificarea modificărilor energetice și metabolice în HDGEC-uri și modele animale relevante HD. Dacă se identifică o semnătură HD pentru disfuncția energetică, vom continua studii de urmărire care explorează căile terapeutice din acest domeniu.
VIZIUNEA DE CERCETARE
Un volum mare de literatură sugerează că energia și metabolismul mitocondrial sunt perturbate în HD. Pierderea dramatică în greutate, care nu poate fi explicată de mișcările coreice sau de malnutriție, a fost recunoscută de multă vreme la unii pacienți cu simptome HD, sugerând decuplarea mitocondrială sau o altă problemă energetică. Spectroscopia de rezonanță magnetică nucleară a protonilor a relevat niveluri crescute de lactat în creierul pacienților simptomatici cu HD, indicând o deficiență a fosforilării oxidative. De asemenea, a fost raportată o reducere repetată a CAG în funcție de lungime a raporturilor fosfocreatină/creatină, ATP/fosfocreatină și ATP/ADP în țesuturile periferice. Mai mult, dovezile unei creșteri semnificative a stresului oxidativ și a produselor deteriorate rezultate au fost descrise la pacienții cu manifestare HD și la modelele animale.
Cu toate acestea, o mare parte a lucrării a fost inconsistentă, greu de reprodus sau realizată în modele animale HD cu valoare predictivă necunoscută. Datele umane au fost colectate în mare parte folosind țesuturi periferice sau postmortem, cu puține dovezi din creierul uman viu. Mai mult, două dintre cele mai mari studii clinice de intervenție în HD - care au evaluat beneficiul terapeutic al două suplimente nutritive, coenzima Q10 și creatina, cu presupuse mecanisme de acțiune legate de energie - nu și-au îndeplinit obiectivele de eficacitate și nu au oferit informații suplimentare despre validitate a ipotezei mecanice energetice.
Mitocondriopatiile clasice, cum ar fi sindromul Leigh sau MELAS, implică de obicei o întrerupere dramatică sau completă a uneia sau mai multor componente energetice esențiale și, prin urmare, au fenotipuri foarte pronunțate și timpurii. În timp ce HD împărtășește unele caracteristici cu aceste tulburări, cum ar fi vulnerabilitatea diferențială a ganglionilor bazali, efectele observate în HDGEC sunt mult mai subtile și apar pe o perioadă de timp mult mai lungă. Nu este clar modul în care vânătoarea mutantă își exercită efectele asupra acestor sisteme fie direct (cum ar fi prin interacțiunea cu componentele mitocondriale), fie indirect (de exemplu, prin precipitarea nevoii de niveluri crescute de producție de energie). Prin urmare, prioritatea maximă a CHDI va fi identificarea și caracterizarea mecanismelor moleculare precise responsabile pentru orice disfuncție energetică în HD.
Ca cadru pentru strategia noastră, CHDI a propus trei postulate testabile despre rolul energeticii în HD. În primul rând, prezența proteinei mHTT în celule duce la o cerere crescută de energie printr-un mecanism încă necunoscut. În al doilea rând, la începutul evoluției bolii celulele sunt capabile să facă față acestei cereri crescute prin creșterea producției mitocondriale, dar în timp acest nivel persistent de stres energetic are ca rezultat expunerea cronică la speciile reactive de oxigen (ROS). În al treilea rând, combinația ROS și cererea crescută de energie compromite în cele din urmă fiziologia mitocondrială, sistemele de apărare redox și are ca rezultat niveluri insuficiente de producție energetică. Dacă este corectă, această traiectorie ar putea explica de ce unele semne clinice majore HD apar adesea mai târziu în viață. Și pentru că neuronii au cereri de energie mai mari decât alte tipuri de celule, consecințele unei astfel de dereglări ar fi evidente în special în neuroni.
CHDI lucrează cu colegii la studii esențiale pentru a testa aceste postulate prin investigarea a trei mecanisme biologice care probabil ar juca un rol în toate - toxicitatea mediată de niveluri ridicate de ROS, homeostazia energetică în celulă și fiziologia mitocondrială. Ne vom strădui să folosim metode și tehnologii care să evite confuziile experimentale care au împiedicat prea des câmpul și să optimizăm sensibilitatea testelor bine validate pentru a detecta uneori semnale marginale. Vom continua să folosim instrumente genetice, farmacologice și clinice pentru a înțelege mai bine natura precisă a disfuncției energetice presupuse în HD.
În timp ce multe aspecte ale energeticii sunt bine conservate între specii, rămâne neclar cât de utile vor fi modelele genetice preclinice actuale ale HD fie în elucidarea naturii unei disfuncții energetice presupuse de hunttin, fie în prezicerea eficacității intervențiilor candidate. Prin urmare, ori de câte ori este posibil, ne vom concentra studiile experimentale pe oameni.
Intenția noastră este de a finaliza cu succes schema noastră experimentală și de a genera un corp de dovezi suficient de convingător pentru a ne extinde abordarea către un MAE mai larg, rațional și bazat pe mecanisme pentru Energetică și Metabolism la CHDI. Acest lucru va necesita un semnal clar, specific, central la începutul evoluției bolii, indicând faptul că disfuncția energetică joacă un rol fundamental în fiziopatologia HD.
Scopul nostru este de a genera dovezi detaliate care identifică abordări terapeutice raționale pentru HD în câmpul disfuncției energetice. Vom modela apoi disfuncția la rozătoarele HD, vom interveni genetic sau farmacologic pentru a corecta fenotipurile aberante și apoi vom continua spre dezvoltarea clinică. Cu toate acestea, în cele din urmă, nu vom ști încă dacă deficitele energetice sunt cauzale în HD până când nu avem un tratament terapeutic care funcționează așa cum se intenționează la oameni și vom vedea că evoluția bolii lor a fost modificată cu succes.