Endocannabinoizi, un sistem care funcționează dincolo de creier The Scientist Magazine®
Și același sistem endocannabinoid care traduce compușii care induc buzz-ul marijuanei într-un nivel înalt joacă roluri cruciale în sănătatea și bolile din afara creierului.
Megan Scudellari
16 iulie 2017
N europarmacologie postdoc Nick DiPatrizio a fost stump. Consilierul său, Universitatea din California, Irvine, cercetătorul Daniele Piomelli, a descoperit cu opt ani mai devreme că șobolanii flămânzi au niveluri ridicate de endocannabinoizi, molecule endogene care se leagă de aceiași receptori ca ingredientul activ din marijuana.
Acum, în 2009, DiPatrizio încerca să identifice exact unde și cum acele molecule controlează consumul de alimente la șobolani. Dar în condiții specifice de hrănire, el nu a putut localiza nicio modificare a nivelului endocannabinoidului din creier, care este la nivelul receptorilor endocannabinoizi și locul evident pentru a căuta semnale comportamentale.
Piomelli l-a pedepsit cu blândețe pe mentorat. „El a spus:„ Ești neurocentric. Amintiți-vă, există un corp atașat la cap. Uită-te în celelalte organe ale corpului ”, își amintește DiPatrizio. Deci, tânărul om de știință a persistat și, în cele din urmă, a descoperit că foamea - și gustul grăsimilor - duc la creșterea nivelului de endocannabinoizi în jejun, o parte.
Evoluția cercetării endocannabinoide a reflectat gândirea timpurie a DiPatrizio: încă de la identificarea primului receptor endocannabinoid la sfârșitul anilor 1980, câmpul s-a concentrat copleșitor asupra sistemului nervos central. Principalul receptor endocannabinoid, CB1, a fost descoperit pentru prima dată într-un creier de șobolan și este acum cunoscut a fi printre cei mai abundenți receptori cuplați la proteine G din neuroni. În plus, canabisul este bine cunoscut pentru efectele sale psihotrope. „Acest lucru a condus domeniul de cercetare să fie foarte orientat către SNC”, spune Saoirse O'Sullivan, care studiază endocannabinoizii la Universitatea din Nottingham din Marea Britanie.
Se știe de ceva timp că creierul poate modula intestinul. Cu endocannabinoizi, se pare că intestinul poate modifica creierul.
Lucrările recente au furnizat dovezi că sistemul endocannabinoid - o familie de liganzi endogeni, receptori și enzime - nu este exclusiv creierului. Este prezent peste tot în corp pe care oamenii de știință l-au privit: inima, ficatul, pancreasul, pielea, tractul reproductiv, așa se numește. Și întreruperea semnalizării endocannabinoide a fost asociată cu multe tulburări, inclusiv diabet, hipertensiune, infertilitate, boli hepatice și multe altele. „Există atât de multe lucruri încă necunoscute despre acest sistem. Se pare că reglează fiecare sistem fiziologic din corp ”, spune DiPatrizio.
Acum, profesor asistent la Universitatea din California, Riverside, Facultatea de Medicină, DiPatrizio și-a instruit întregul program de cercetare asupra intestinului, unde sistemul endocannabinoid pare să fie un jucător major în sănătatea și bolile umane. În ianuarie, laboratorul său a sugerat că semnalizarea endocannabinoidă din intestin conduce la caracterul excesiv al dietei occidentale. Într-un model de rozătoare, consumul cronic al unei diete bogate în grăsimi și bogate în zahăr a condus la niveluri ridicate de endocanabinoizi în intestin și sânge, promovând consumul suplimentar de alimente grase. Echipa sa a constatat că blocarea endocannabinoizilor din receptorii lor a scăzut supraalimentarea la animale
Din cauza acestei legături cu pofta de mâncare, companiile farmaceutice au căutat să vizeze sistemul endocannabinoid pentru a crea pilula dietetică finală și o alta pentru a reduce pofta de mâncare sau pentru a trata tulburările metabolice. Aceste eforturi au fost recent supuse de două eșecuri tragice și foarte vizibile. (A se vedea „În încercare, în afara țintei” aici.) Dar unii oameni de știință încă speră că, înțelegând natura adevărată a acestui sistem, ar putea identifica noi tratamente, în special pentru afecțiuni legate de sănătatea intestinului și metabolismul.
„Suntem acum într-un moment în care trebuie să înțelegeți cum [endocannabinoizii] pot fi atât de relevanți în atât de multe domenii - literalmente peste tot în corp”, spune Mauro Maccarrone, șef de biochimie și biologie moleculară la Universitatea Campus Bio-Medico din Roma ., Italia, care a studiat moleculele din 1995. „Trebuie să existe un motiv pentru care acești endocannabinoizi sunt întotdeauna acolo”.
În buruieni
În 1964, cercetătorii care doreau să înțeleagă componenta psihoactivă a plantei de canabis au identificat compusul Δ9-tetrahidrocanabinol sau THC.4
Mai mult de două decenii mai târziu, în 1988, anchetatorii au găsit prima dovadă directă a unui sistem de semnalizare endogen pentru THC - un receptor din creierul șobolanului care lega o versiune sintetică a THC cu afinitate ridicată.5 Blocarea receptorului cu un antagonist chimic la om blochează efectiv nivelul ridicat experimentat după fumatul marijuanei.
Receptorul, numit CB1, a fost ulterior identificat în alte creiere de mamifere, inclusiv în cele ale oamenilor, și părea să fie prezent în densitate similară cu receptorii pentru alți neurotransmițători, inclusiv glutamat, GABA și dopamină.6 Un al doilea receptor cannabinoid, CB2, a fost descoperit în 1993.7 Acest receptor a fost izolat pentru prima dată în splina de șobolan. Această descoperire surprinzătoare a fost un semn al lucrurilor viitoare; sistemul endocannabinoid funcționează departe de creier, practic peste tot în corp.
Prezența acestor receptori a stârnit o căutare de a găsi liganzi naturali care se leagă de ei. Primul endocannabinoid identificat, un agonist pe bază de acizi grași pentru ambii receptori, a fost numit anandamidă, pe baza cuvântului sanscrit ananda care înseamnă „fericire interioară”. Un al doilea agonist, 2-arahidonoilglicerol (2-AG), nu a primit un nume atât de grozav, dar părea să fie prezent la niveluri ridicate în creierele normale de mamifere.
Până în 1995, așa-numita „cale a ierbii” era completă: peste trei decenii, cercetătorii identificaseră THC, receptorii săi endogeni și liganzi endogeni pentru acești receptori. Maccarrone suspectează că endocannabinoizii se numără printre cele mai vechi molecule de semnalizare utilizate de celulele eucariote. Echipa sa a arătat recent că anandamida și enzimele sale asociate sunt prezente în trufe, ciuperci delicioase care au ajuns pentru prima dată pe scena evolutivă cu aproximativ 156 de milioane de ani în urmă, sugerând că endocannabinoizii au evoluat chiar mai devreme decât plantele de canabis.
„Sunt un fel de sistem master de semnalizare, iar alte semnale au învățat să vorbească cu aceste lipide”, spune Maccarrone. În creier, endocannabinoizii interacționează cu alți neurotransmițători; în tractul reproductiv, cu hormoni steroizi; în mușchi, cu miokine; și așa mai departe.
Dar, chiar dacă cercetătorii au documentat existența sistemului endocannabinoid în tot corpul, ei încă nu știu cu adevărat ce rol joacă în afara creierului, unde este implicat în semnalizarea sinaptică și plasticitate. La animalele sănătoase, neobeze, nu există de obicei nicio consecință asupra eliminării receptorilor endocannabinoizi din organele periferice. „Nu există un efect detectabil asupra oricărei funcții biologice importante”, spune George Kunos, director științific al Institutului Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism (NIAAA) de la Institutul Național de Sănătate.