Efectele și interacțiunile GHB și etanol la oameni
Dung Thai
1 Departamentul de Medicină, Divizia de Farmacologie Clinică, Universitatea din California, San Francisco, Spitalul General San Francisco, San Francisco, California
Jo Ellen Dyer
2 California Poison Control System, Departamentul de Farmacie Clinică, Universitatea din California, San Francisco, San Francisco, California
Neal L. Benowitz
1 Departamentul de Medicină, Divizia de Farmacologie Clinică, Universitatea din California, San Francisco, Spitalul General San Francisco, San Francisco, California
Christine A. Haller
1 Departamentul de Medicină, Divizia de Farmacologie Clinică, Universitatea din California, San Francisco, Spitalul General San Francisco, San Francisco, California
Abstract
fundal
Gamma-hidroxibutiratul (GHB) este un medicament obișnuit de abuz care poate produce toxicitate gravă, în special atunci când este utilizat împreună cu alte sedative. Am examinat efectele individuale și combinate ale GHB și etanolului la voluntari umani.
Metode
Șaisprezece adulți sănătoși (7 bărbați) au primit 50 mg/kg GHB (Xyrem), 0,6 g/kg etanol în 2 doze, singuri și combinați într-un studiu crossover dublu orb, controlat cu placebo. Concentrațiile plasmatice, ritmul cardiac (HR), tensiunea arterială (TA) și saturația oxigenului (O2sat) au fost monitorizate serial timp de 24 de ore.
Rezultate
Evenimentele adverse au inclus 2 cazuri de hipotensiune și 6 episoade de vărsături cu ingestie de GHB-plus-etanol. Saturația oxigenului a fost redusă individual de GHB și etanol și a scăzut maxim de medicamentele combinate (max -2,1% ± 0,3%, P 1 - 5 În caz de supradozaj, GHB produce comă, adesea asociată cu hipotermie, bradicardie, hipotonie, mioclonie și convulsii 1, 2 În doze foarte mari, pot apărea depresii respiratorii și deces 3-5 La doze mai mici, efectele primare ale GHB sunt somnolență, inebriație asemănătoare alcoolului, amețeli și inducerea somnului.
Gamma-hidroxibutiratul a fost studiat anterior ca agent anestezic și a fost studiat și ca medicament pentru tratamentul cataplexiei, un simptom al narcolepsiei. A fost demonstrată o anumită eficacitate pentru această indicație, iar GHB este în prezent Administrația pentru Alimente și Medicamente aprobată pentru utilizare ca medicament din Lista III pentru tratamentul narcolepsiei. 8 În plus, GHB a fost comercializat în Italia pentru tratamentul alcoolismului din 1994. Performanța psihomotorie a fost studiată la voluntari sănătoși care primeau GHB 12,5 și 25 mg/kg și nu au fost observate efecte semnificative ale GHB. 6
Gamma-hidroxibutiratul se găsește în mod natural în corpul uman ca produs de degradare al neurotransmițătorului, acidul gamma-aminobutiric. GHB este metabolizat extensiv, parțial în acid succinic, apoi prin calea acidului tricarboxilic și parțial prin oxidare beta. 9, 10 S-a postulat că alcoolul dehidrogenază contribuie la metabolismul GHB în ficatul animal și uman. 11 Există dovezi ale metabolismului dependent de doză. Cinetica de dispunere a GHB la om a fost descrisă în 3 studii publicate folosind doze de 12,5 până la 50 mg/kg pe cale orală. 12-14 Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare după doze unice a variat între 30 și 50 de minute, iar timpul până la concentrația maximă a fost în medie de 30 până la 40 de minute, în concordanță cu absorbția rapidă gastro-intestinală.
În uz recreativ, GHB este ingerat frecvent cu alte medicamente, inclusiv cel mai frecvent etanol, care are efecte sedative similare cu cele ale GHB. Există îngrijorarea că aceste medicamente pot interacționa sinergic în producerea sedării. Cu toate acestea, acest lucru nu a fost bine studiat în doze de GHB care sunt relevante pentru dozarea terapeutică sau pentru utilizarea recreativă. Un studiu al combinației de GHB și etanol cu doze mici a arătat o afectare semnificativă a timpului de reacție cu combinația. 15 Nu au fost efectuate studii la om cu privire la interacțiunile farmacocinetice dintre GHB și etanol.
Am examinat efectele etanolului asupra farmacocineticii GHB și interacțiunile farmacodinamice dintre etanol și GHB la voluntari umani sănătoși. Am folosit o doză de 50 mg/kg de GHB, care este comparabilă cu dozele utilizate în tratamentul narcolepsiei. Am administrat 0,6-g/kg doză de etanol, care a fost proiectat pentru a produce concentrații de alcool din sânge de aproximativ 50 mg/dL. Obiectivele noastre au fost (1) identificarea oricăror interacțiuni farmacocinetice semnificative care există între aceste 2 medicamente sedativ-hipnotice; (2) determinați dacă coingestia etanolului și a GHB produce efecte cognitive, hemodinamice și subiective mai mari asupra dispoziției decât GHB sau etanolul singur; și (3) explorează diferențele de răspuns la GHB și etanol între bărbați și femei și oameni de rase diferite. În acest articol, raportăm concluziile noastre cu privire la farmacocinetică și efectele hemodinamice ale GHB și etanolului. Efectele subiective ale drogurilor, efectele rasei și sexului și testarea cognitivă vor fi raportate separat.
METODE
Proiectarea și procedurile de studiu
Au fost recrutați douăzeci și doi de subiecți sănătoși cu vârste cuprinse între 21 și 45 de ani. Subiecții potențiali nu au fost selectați pe bază de rasă sau etnie. Subiecții au fost considerați sănătoși pe baza istoricului medical, a examenului fizic și a testelor de laborator de screening. Criteriile de excludere au inclus orice antecedente medicale semnificative și antecedente de sarcină sau obezitate. De asemenea, au fost excluși consumatorii de droguri ilicite, consumatorii de droguri eliberate pe bază de rețetă (altele decât contraceptivele orale) și mai mult decât consumatorii ușori de alcool (definiți ca mai mari de 3 băuturi pe săptămână) sau de GHB și derivații săi (definiți ca fiind mai mari de 2 ori în ultimele 6) luni). Voluntarii au acordat consimțământul scris, înainte de înscriere. Comitetul pentru cercetări umane de la Universitatea California din San Francisco a aprobat studiul.
Studiul a utilizat un design randomizat, dublu-orb, cu 4 brațe, crossover. Subiecților li s-au administrat placebo, etanol, GHB sau etanol-plus-GHB în ordine aleatorie. Randomizarea a fost stabilită prin utilizarea unui pătrat latin 4 × 4. Toți subiecții au fost admiși la Centrul General de Cercetare Clinică de la Spitalul General San Francisco pentru patru vizite de 24 de ore după un post peste noapte din alimente, cofeină și tutun. Subiecții au fost rugați să nu bea băuturi alcoolice timp de 3 zile înainte de fiecare zi de studiu. Perioada de spălare între tratamente a fost de minimum 2 zile. La aproximativ 8:00 în fiecare zi de studiu, subiecții au primit o doză de etanol 0,3 g/kg (sub formă de vodcă) sau placebo în suc de portocale sau afine. Cincisprezece minute mai târziu, subiecții au primit GHB 50 mg/kg (Xyrem, Orphan Medical Co., Minnetonka, MN) sau placebo și o a doua doză de etanol 0,3 g/kg sau placebo în suc.
Două înregistrări de predozare a ritmului cardiac (HR), a tensiunii arteriale (TA), a frecvenței respiratorii și a temperaturii pielii au fost făcute cu 30 și 15 minute înainte de administrare și din nou în momentul administrării și apoi la fiecare 15 minute pentru primele 2 ore, și la fiecare 30 de minute pentru următoarele 2 ore. Un instrument automat BP Critikon Dinamap (GE Medical Systems Information Technologies, Waukesha, WI) a fost utilizat pentru a monitoriza semnele vitale. Saturația oxigenului (O2sat) a fost monitorizată prin pulsoximetrie continuă timp de 4 ore. Subiecții au fost rugați să rămână în decubit dorsal timp de 3 ore după ingerarea dozelor. Apoi li s-a permis mese și băuturi fără cofeină.
Probele de sânge au fost colectate dintr-o venă a antebrațului printr-un cateter intravenos la momentul fiecărei doze și la 15, 30, 45, 60 și 90 de minute și la 2, 3, 4, 5, 6, 12 și 24 de ore după GHB dozare. Urina a fost colectată în intervale de la 0 la 3, 3 la 6, 6 la 12, 12 la 24 și după 24 de ore după administrare. Probele de plasmă și urină au fost depozitate la -20 ° C până la momentul analizei pentru concentrațiile de GHB și etanol.