Efectele colesterolului dietetic și ale simvastatinei asupra sintezei colesterolului în Smith-Lemli-Opitz
Abstract
Deficitul de colesterol și/sau excesul de 7-dehidrocolesterol (7-DHC) poate fi responsabil pentru patologia sindromului Smith-Lemli-Opitz (SLOS). Ambele diete cu conținut ridicat de colesterol, administrate pentru ameliorarea deficitului de colesterol, reducând în același timp 7-DHC și dietele îmbogățite cu colesterol, plus simvastatina pentru a scădea în continuare sinteza sterolului, au fost utilizate ca potențiale terapii. Cu toate acestea, efectul colesterolului dietetic și al simvastatinei asupra sintezei colesterolului în SLOS nu a fost raportat. Doisprezece subiecți cu SLOS înscriși în studiu: Nouă au primit o dietă bogată în colesterol (HI) timp de 3 ani și trei au fost studiați după 4 săptămâni pe o dietă cu nivel scăzut de colesterol (LO). Viteza de sinteză fracționată a colesterolului (FSR) a fost măsurată după administrarea orală de oxid de deuteriu, utilizând spectrometria de masă a raportului izotopilor cu cromatografie gazoasă. FSR a fost mai mic în HI comparativ cu LO (HI: 1,46 ± 0,62%/zi; LO: 4,77 ± 0,95%/zi;
Sindromul Smith-Lemli-Opitz (SLOS) este o tulburare autosomală recesivă, care se caracterizează prin multiple anomalii și întârziere mintală (1-5). Pacienții cu SLOS prezintă, de obicei, concentrații scăzute de colesterol plasmatic, împreună cu concentrații ridicate de 7-dehidrocolesterol (7-DHC) (6), care este precursorul imediat al colesterolului, precum și al izomerului său 8-DHC (7). Profilurile anormale de colesterol și necolesterol-sterol din SLOS sunt prezente ca urmare a activității deficiente a 7-DHC Δ7-reductazei (DHCR7) (8), care convertește 7-DHC în colesterol în ultima etapă a căii biosintetice a colesterolului. Deoarece atât deficiența de colesterol, cât și excesul de 7-DHC, contribuie probabil la patogeneza SLOS, obiectivul terapeutic pentru tratamentul SLOS a fost de a spori acumularea colesterolului în timp ce scade acumularea de precursori ai colesterolului potențial toxici, cum ar fi 7-DHC.
SUBIECTE ȘI METODE
Subiecte.
Doisprezece subiecți au fost recrutați de la clinicile de la Oregon Health & Science University (OHSU) și de la trimiteri externe la programul de cercetare OHSU SLOS. Comitetul de revizuire instituțională al OHSU a aprobat aceste studii și s-a obținut consimțământul scris în toate cazurile. În plus față de observarea prezenței trăsăturilor clinice caracteristice (5), diagnosticul pacienților cu SLOS a fost confirmat prin analiza sângelui-sterol care documentează creșterea diagnosticului 7-DHC plasmatic și/sau mutațiile documentate în DHCR7, gena care codifică deficitul enzimei DHCR7 în SLOS. Scorul de severitate a fost raportat utilizând un sistem de notare stabilit anterior (5.18).
Proiectare experimentală, protocol și diete.
Acest studiu a evaluat efectul unei diete cu conținut ridicat de colesterol asupra sintezei colesterolului față de o dietă cu conținut scăzut de colesterol și efectele tratamentului cu simvastatină combinate cu suplimentarea cu colesterol din dietă. Trei subiecți (4,4 până la 11,3 ani) au fost evaluați după consumul unei diete cu nivel scăzut de colesterol (0,5 până la 5 mg colesterol/kg/zi) timp de 4 săptămâni și nouă subiecți (1,1 până la 15,7 ani) au fost evaluați în timp ce au fost tratați cu un tratament mediu cu dietă bogată în colesterol: 3 ani). Trei dintre subiecții HI (cu vârste cuprinse între 1,8 și 3 ani) au fost reevaluate după tratamentul cu HI și simvastatină (HI + ST) timp de ∼ 0,8 y.
Sursele de hrană pentru sugari sau copii hrăniți cu tubul au constat în formulă pentru sugari sau copii. Copiii mici și copiii care mâncau pe cale orală și consumau dieta cu conținut scăzut de colesterol au fost hrăniți cu alimente de masă obișnuite, cu un conținut scăzut de colesterol, precum fructe, legume, pâine, produse din soia și produse lactate fără grăsimi. În timpul perioadei dietetice cu nivel ridicat de colesterol, colesterolul alimentar a fost administrat fie sub formă alimentară, fie sub formă cristalină. Colesterolul pe bază de alimente a fost administrat la o medie de 34,5 mg/kg/zi, în timp ce colesterolul cristalin a fost administrat la 47 mg/kg/zi. Alimentele care conțin colesterol utilizate în studiu au inclus gălbenușul de ou și alte alimente bogate în colesterol, inclusiv unt, brânză și carne. Gălbenușul de ou a fost încorporat în alimente într-o dietă bogată în colesterol într-o varietate de moduri. La formula, lichidele, alimentele pentru bebeluși sau alimentele solide s-a adăugat gălbenuș de ou fiert sau piure. Gălbenușurile de ou crude au fost gătite într-o băutură de tip ouă sau gălbenușurile de ou pasteurizate crude au fost încorporate în băuturi. În câteva cazuri, subiecții au refuzat să mănânce ouă și li s-a furnizat colesterol cristalin. Colesterolul cristalin a fost suspendat într-un emulgator apos comercial (OraPlus, Paddock Laboratories, Inc., Minneapolis, MN) și a fost administrat ca medicament.
Subiecților li s-a administrat simvastatină pe cale orală sau prin intermediul tub de alimentare. Părinții subiecților cu SLOS au fost instruiți corespunzător în administrarea medicamentului și în monitorizarea potențialelor reacții adverse înainte de inițierea tratamentului cu simvastatină. Doza de simvastatină a crescut treptat de la 0,2 mg/kg, până la maximum 0,4 mg/kg, pe baza efectelor medicamentului asupra sterolilor plasmatici la pacienții cu SLOS.