Dimorfismul sexual al microbiotei intestinale dictează eficacitatea terapeutică a leziunilor provocate de radiații

Ming Cui

1 Laboratorul cheie Tianjin de medicină radiațională și medicină nucleară moleculară, Institutul de medicină radiațională, Academia chineză de științe medicale și Colegiul medical al Uniunii Beijing, 238 Baidi Road, Tianjin 300192 China,

Huiwen Xiao

Yuan Li

Shuqin Zhang

Jiali Dong

Bin Wang

Changchun Zhu

1 Laboratorul cheie Tianjin de medicină radiațională și medicină nucleară moleculară, Institutul de medicină radiațională, Academia chineză de științe medicale și Colegiul de medicină al Uniunii Beijing, 238 Baidi Road, Tianjin 300192 China,

Mian Jiang

Tong Zhu

Junbo He

Haichao Wang

2 Laborator de medicină de urgență, Institutul Feinstein pentru cercetare medicală, Manhasset NY, 11030 SUA,

Saijun Fan

Date asociate

Abstract

Remediile tradiționale pentru radioterapie - efecte secundare adverse împletite ignora dimorfismul specific sexului al răspunsurilor divergente ale pacienților. Persoanele de diferite sexe reprezintă variante de performanță care urmează același regim terapeutic. În studiul de față, simvastatina sau dieta bogată în grăsimi a fost dezvoltată pentru a proteja în mod specific împotriva toxicității la radiații a bărbaților sau a femeilor, bazată parțial pe sex - structură distinctă a microbiotei intestinale.

1. Introducere

Cancerul a devenit treptat o cauză principală de deces în întreaga lume. Aproximativ jumătate din toate diagnosticele de cancer au o indicație pentru radioterapie, cu o utilizare substanțial mai mare în setările metastatice. 1, 2 După expunerea la radiații, se întrepătrund un spectru complex de complicații clinice, inclusiv toxicitatea măduvei osoase (sindrom hematopoietic) și toxicitatea gastrointestinală (sindromul GI), care sunt cunoscute în mod colectiv sub numele de sindromul de radiație acută (ARS). 3, 4 Datorită sensibilității sistemului hematopoietic și a tractului GI la radiațiile ionizante, ARS facilitează procesele patologice intratabile și poate provoca chiar moartea. 5, 6 Până în prezent, odată cu creșterea continuă a numărului de supraviețuitori de cancer, prevenirea efectelor secundare adverse asociate radioterapiei a devenit o prioritate urgentă. 7, 8 Chiar și pentru populația sănătoasă, expunerea nedorită la radiații, cum ar fi evenimente teroriste, accidente industriale și dezastre naturale, într-un cadru de accidente de masă este, de asemenea, o problemă serioasă de sănătate publică. 9 Până în prezent, abordările terapeutice curative pentru atenuarea toxicității radiațiilor rămân nesatisfăcute și nevoi medicale urgente.

Tractul GI de mamifere adăpostește trilioane de microbi simbiotici în lumen denumiți în mod colectiv ca microbiota intestinală, care este modelat de factori comuni, inclusiv dieta, stilul de viață, medicația, factorii determinanți ai vieții timpurii, mediul și genetica. 10, 11 Recent, investigațiile care se concentrează asupra microbiotei intestinale au cunoscut o renaștere, iar dovezile crescânde stau la baza rolurilor esențiale ale microbilor enterici ca elemente de reglare cheie în statutul fiziologic și patologic al gazdelor. 12, 13, 14 De exemplu, microbiota intestinală guvernează procesul metabolic și echilibrul energetic și educă răspunsurile imune înnăscute și adaptative ale gazdelor. 15, 16 Grupul nostru a demonstrat că expunerea la radiații modelează abundența și compoziția microbiotei intestinale, 6, 17 și transplantul de microbiote fecale (FMT) de microbi intestinali de la un donator sănătos poate oferi o strategie terapeutică pentru toxicitatea cauzată de radiații. 18 Cu toate acestea, variațiile interindividuale ale microbiomului intestinal ar putea fi potențiale capcane în timpul performanței FMT cuplate patologii multiple. 19 Important, în studiul anterior, am descoperit că structura microbiotei intestinale între șoareci masculi și femele a prezentat un dimorfism clar atât în abundența microbiană, cât și în compoziție. 18

În studiul de față, raportăm că diferențele specifice genului au impact asupra eficacității tratamentului față de toxicitatea indusă de radiații și evaluează în continuare mecanismele moleculare de bază la modelele de șoareci. Pentru a imita iradierea accidentală și radioterapia la cancerele pelvine și abdominale, șoarecii masculi și femele au fost expuși la iradiere corporală totală de 7 Gy pentru a evalua rata de supraviețuire, iradiere totală a corpului de 4 Gy pentru a evalua toxicitatea hematopoietică și iradiere abdominală totală de 12 Gy pentru a evalua GI toxicitate. În general, administrarea de simvastatină pe cale orală este medicamentoasă pentru șoarecii masculi iradiați, în timp ce HFD este în mod specific protector numai pentru femele. Manipularea simvastatinei și consumul de HFD au restabilit tulburarea indusă de radiații a modelului taxonomic bacterian intestinal, au reprogramat profilul de expresie genetică a țesuturilor intestinului subțire la șoarecii masculi și femele respective. Astfel, descoperirile noastre oferă noi perspective asupra strategiilor terapeutice pentru radioterapie - efecte adverse asociate bazate pe distincția de gen și disecă mecanismul protector de bază. Observațiile noastre susțin că tratamentele pentru sindromul de radiații acute ar trebui să ia în considerare dimorfismul sexual atât în medii experimentale, cât și clinice.